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下腰痛（LBP）常与椎间盘退变（IVDD）相关，当前针对性药物干预缺失。研究人员探究 TIGAR 经自噬 - 焦亡轴延缓 IVDD 进展的机制。发现 TIGAR 可减轻氧化应激和焦亡，为 IVDD 精准治疗提供新思路。
在生活中，不少人都被下腰痛（Low Back Pain，LBP）所困扰，它可不是老年人的 “专利”，各个年龄段的人都有可能中招。据统计，一生中至少经历过一次下腰痛的人占比高达 70% - 85%。而这背后的 “元凶” 之一，就是椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration，IVDD）。我们的脊柱就像一座精密的大厦，椎间盘则是连接相邻椎体的重要 “零件”，起着缓冲、支撑等关键作用。可遗憾的是，椎间盘自我修复能力有限，一旦出现问题，就容易引发各种脊柱疾病。
目前，针对与 IDD 相关的下腰痛，还没有特别有效的靶向药物治疗方法。现有的治疗手段大多是围绕缓解症状展开，比如药物治疗、物理治疗、针灸等。对于那些保守治疗效果不好的患者，往往只能选择手术，像微创椎间盘切除术、开放式减压术或者腰椎融合术等。但这些方法都存在一定的局限性，因此，探索新的治疗靶点和干预策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，南京医科大学第一临床医学院（江苏省人民医院）的研究人员开展了一项关于 TIGAR（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator）在椎间盘退变中作用机制的研究。该研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上，为椎间盘退变的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是收集样本，他们采集了 20 例腰椎间盘突出、腰椎管狭窄、腰椎滑脱或脊柱侧凸患者的髓核（Nucleus Pulposus，NP）标本，为后续研究提供了样本基础。接着，通过 RNA 转录组测序分析，探究在氧化应激环境下 NP 细胞的基因表达变化。另外，运用透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy，TEM）进行超微结构分析，以及采用共免疫沉淀（Co-immunoprecipitation）实验验证蛋白之间的相互作用。
下面让我们详细看看具体的研究结果：
- 退变环境中 TIGAR 表达降低：研究人员分析了基于大鼠尾 NP 细胞构建的、模拟氧化应激环境的 RNA 转录组测序数据库（GSE219145）。结果发现，在这种环境下，大鼠 NP 细胞中 MMP9 和 TNF 等基因表达上调，而 SLC7a11 和 TIGAR 的表达则下调。这表明在椎间盘退变相关的氧化应激环境中，TIGAR 的表达会受到抑制。
- TIGAR 对细胞外基质降解和焦亡的影响：在 IL-1β 诱导的人 NP 细胞实验中，研究人员发现，敲低 TIGAR 会加剧细胞外基质的降解和焦亡（焦亡是一种细胞程序性死亡方式，通过 gasdermin 介导的孔隙形成，导致细胞裂解并释放促炎细胞因子，如 IL-1β 和 IL-18）；相反，过表达 TIGAR 则能逆转这一现象，说明 TIGAR 对维持细胞外基质稳定和抑制焦亡具有重要作用。
- TIGAR 介导的自噬：利用 TEM 进行超微结构分析和自噬通量定量，研究人员发现，在炎症条件下，TIGAR 可以介导 NP 细胞发生自噬。自噬是细胞内的一种自我降解过程，有助于维持细胞内环境稳定。这一发现揭示了 TIGAR 在细胞内的新功能。
- Keap1-p62 - 泛素三元复合物的形成及作用：共免疫沉淀实验证实，Keap1、p62 和泛素会形成三元复合物。这个复合物会引导 Keap1 进行溶酶体依赖的降解，进而增强 Nrf2（核因子 E2 相关因子 2）的核转位。Nrf2 进入细胞核后，可以调控一系列抗氧化和抗炎基因的表达，减轻氧化应激和炎症反应。
- AAV-TIGAR 的治疗效果：研究人员通过向小鼠椎间盘内注射携带 TIGAR 基因的腺相关病毒（AAV-TIGAR）进行治疗。结果显示，接受治疗的小鼠椎间盘高度指数得以保留，组织病理学评分降低，这表明 AAV-TIGAR 能够有效减缓小鼠椎间盘退变的进程。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：TIGAR 不仅参与戊糖磷酸途径，还在椎间盘退变的发病机制中与自噬 - 焦亡轴存在密切联系。它作为一个氧化还原敏感的分子开关，通过 Keap1 的自噬清除，减轻氧化应激和炎症小体驱动的焦亡。这一研究成果为精准靶向椎间盘退变的干预治疗提供了全新的理论依据和治疗范式，有望推动相关药物的研发，为广大饱受椎间盘退变相关疾病困扰的患者带来新的希望。同时，该研究也拓展了人们对 TIGAR 功能的认识，为后续进一步研究 TIGAR 在其他疾病中的作用奠定了基础，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义。
