综述：治疗性肽：化学策略强化肽类药物以提升疾病治疗效果

这篇综述系统阐述了治疗性肽（Therapeutic peptides）在疾病治疗中的最新进展，重点探讨了通过氨基酸替换（D/L-氨基酸）、脂化修饰（Lipidation）、聚乙二醇化（PEGylation）、环化（Cyclization）和糖基化（Glycosylation）等化学策略优化肽类药物的理化性质（如电荷、疏水性、构象等），从而增强其稳定性、靶向性和生物活性。文章以GLP-1类似物（如司美格鲁肽Semaglutide）和抗菌肽为例，分析了化学修饰如何克服肽类药物的临床局限性（如酶解敏感性、膜渗透性差），并展望了其在糖尿病、肿瘤和耐药菌感染等领域的应用前景。

　　

引言

肽类药物是由少于50个氨基酸通过酰胺键连接而成的小分子，凭借高亲和力、低免疫原性和低成本等优势，已成为现代药物研发的热点。截至2025年，全球已有超过100种肽类药物获批上市，150余种处于临床试验阶段。然而，盐敏感性、血液半衰期短和构象灵活性等问题限制了其临床应用。化学修饰策略通过调控电荷、疏水性等关键理化因子，为突破这些瓶颈提供了解决方案。

理化因子对治疗性肽的调控

电荷：肽的等电点（pI）决定其与细胞膜的静电相互作用。带正电荷的肽（如含Arg、Lys）能靶向带负电的细菌膜，但电荷过高（>+9）可能引发溶血。而阴离子肽（如含Glu）则依赖金属离子（如Zn²⁺）发挥抗菌作用。

疏水性：疏水性氨基酸（如Val、Phe）占比约50%，直接影响膜结合能力。研究表明，适度疏水性可增强抗肿瘤肽HYL的活性，但过高会导致聚集。

构象：α-螺旋和β-折叠是主要二级结构。例如，ALRN-6924通过侧链环化稳定α-螺旋，显著提升对MDM2/MDMX蛋白的靶向性。

两亲性：通过疏水矩（HM）量化，HM值增加可提高膜渗透性，但可能加剧对哺乳动物细胞的毒性。

序列设计：引入非天然氨基酸（如D-氨基酸）能抵抗蛋白酶降解。蜂毒肽MPI的D-异构体在保留活性的同时，稳定性提高4倍。

关键化学修饰策略

氨基酸替换：

• L-氨基酸替换：抗菌肽Pexiganan通过Lys替换增强抗菌谱。
• D-氨基酸替换：显著提升酶稳定性，但可能降低免疫调节活性。
• 非天然氨基酸：如Azulenyl-Alanine（AzAla）修饰的肽兼具低溶血性和高稳定性。

脂化修饰：
脂肪酸链（如十八烷酸）的引入可延长半衰期。例如，利拉鲁肽（Liraglutide）通过C16脂肪酸与血清白蛋白结合，半衰期延长至13小时。

聚乙二醇化（PEGylation）：
12 kDa PEG修饰的干扰素α在保持抗病毒活性的同时，半衰期延长58倍。但PEG可能因空间位阻降低靶标亲和力。

环化：

• 侧链-侧链环化：如ALRN-6924通过全烃订书策略稳定α-螺旋。
• 头尾环化：抗菌肽IDR-1018的环化衍生物抗炎活性提升34倍。

糖基化：

• O-糖基化：糖链（如GalNAc）修饰增强肽的亲水性和受体识别。
• S-糖基化：如糖肽F通过硫苷键抵抗糖苷酶降解。

挑战与展望

尽管化学修饰大幅提升了肽类药物的性能，但单一策略难以兼顾所有理想特性。例如，脂化修饰可能降低膜特异性，而D-氨基酸替换可能影响构象。未来需结合人工智能（如深度学习）优化设计，并探索其在耐药菌感染（如针对MCR-1基因）和代谢疾病（如GLP-1/GIP双激动剂Tirzepatide）中的潜力。

随着全球GLP-1药物市场规模预计2031年达1650亿美元，肽类药物将继续引领生物医药创新浪潮。