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细菌感染危害大，传统抗生素治疗面临耐药等困境。研究人员开展合成生物学构建细胞传感器 / 效应器系统研究，该系统能早期检测并对抗感染。这为治疗感染性疾病开辟新途径，有望用于植入物感染防治。
在医疗卫生领域，细菌感染一直是一个令人头疼的大麻烦。每当细菌大军来袭，不仅会让患者陷入病痛的折磨，还可能导致住院时间延长、医疗费用飙升，严重时甚至会危及生命。一直以来，抗生素都是对抗细菌感染的 “主力军” ，但如今，耐药性这个 “恶魔” 逐渐浮现。越来越多的细菌进化出了强大的耐药能力，让抗生素的威力大打折扣，很多时候面对耐药菌的肆虐，医生们也感到束手无策。而且，常规使用抗生素治疗时，即使感染只是局部的，往往也需要全身性用药，不仅耗费大量药物，还可能带来各种副作用，比如对肾脏造成损害。另外，在一些复杂的感染情况中，细菌还会抱团形成生物膜，躲在里面 “休养生息”，对治疗产生更强的抵抗力。在这样的困境下，寻找新的抗细菌感染策略迫在眉睫。
来自德国亥姆霍兹感染研究中心（Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung ）的 Mario K?ster、Sushobhan Sarker、Dagmar Wirth 等研究人员，决心探索新的路径来解决这一难题。他们将目光投向了合成生物学领域，开展了利用合成生物学构建细胞传感器 / 效应器系统（cell-based sensor/actuator systems）对抗细菌感染的研究。这项研究成果发表在《BIOspektrum》上，为我们对抗细菌感染带来了新的希望。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：一是基于合成生物学手段对细胞进行改造，通过设计特定的基因模块，让细胞能够感知细菌感染信号并做出反应；二是利用细胞培养技术，观察改造后的细胞在不同条件下的反应，包括与细菌共培养、添加刺激因子等；三是采用相关的检测技术，如检测细胞分泌的蛋白浓度、观察免疫细胞的迁移情况等，以此来评估细胞传感器 / 效应器系统的功能。
研究结果
- 天然免疫反应机制：当细菌入侵时，它们的成分会与免疫系统的传感器发生复杂的相互作用。病原体相关分子模式会被多种组织和免疫细胞识别，免疫细胞会释放抗菌物质和多种细胞因子（cytokines） 。其中，细胞因子是免疫系统的重要信使，能帮助免疫细胞之间相互沟通、协调后续免疫反应，还能激活特定的防御细胞。在感染急性期，细胞因子会引导吞噬性免疫细胞进入组织，这些细胞可以吞噬和分解病原体，同时释放氧自由基来对抗感染，还能招募更多免疫细胞来增强防御反应。Ⅰ 型干扰素（IFN-I）在感染早期发挥着重要作用，它可以诱导邻近未感染细胞合成抗菌蛋白，让细胞进入防御状态，但这种反应往往不足以在感染初期有效对抗感染。
- 合成传感器 / 效应器系统增强免疫反应：研究人员改造体细胞，使其能在与病原体早期接触阶段检测到 IFN-I 的释放，并利用这个信号激活合成表达盒。这个表达盒是模块化构建的，可以合成各种蛋白质，比如用于感染可视化的荧光素酶（Luciferase）或绿色荧光蛋白（GFP），用于对抗感染的治疗性蛋白，以及支持组织再生的蛋白等。而且，通过一个额外的模块，IFN-I 信号可以通过合成正反馈机制得到增强，从而显著提高目标蛋白的表达量。即使 IFN-I 信号很快减弱，带有正反馈模块的细胞仍能持续表达目标蛋白，维持治疗效果。这种激活可以通过添加小分子多西环素（Doxycyclin）来关闭，使细胞恢复到初始状态，再次受到 IFN-I 刺激时又能重新激活。由于 IFN-I 的释放是天然免疫系统的核心机制，且不依赖于细菌种类，这些传感器细胞可以检测到多种细菌病原体。
- 系统促进免疫细胞招募：研究人员以编码趋化因子 CCL2 为目标基因的传感器 / 效应器细胞进行实验。当这些细胞与免疫细胞（如巨噬细胞）共培养并受到细菌刺激时，巨噬细胞释放的 IFN-I 会激活合成表达盒，促使细胞分泌 CCL2。通过迁移实验发现，分泌的 CCL2 能够吸引巨噬细胞迁移，这表明该系统可以招募免疫细胞，增强免疫反应。
研究结论与讨论
这项研究成功构建了基于合成生物学的细胞传感器 / 效应器系统，为对抗细菌感染提供了创新的思路和方法。该系统具有高度敏感性，能够在感染早期检测到信号并启动防御反应，有望直接在感染初期抑制感染。从应用前景来看，这些细胞可以被封装并整合到植入物表面，从而在感染刚刚出现时就进行干预，避免传统检测方法发现感染时已经造成严重后果的情况。此外，基于这个原理，还可能开发出针对病毒感染的细胞传感器 / 效应器防御系统，并且该系统在释放促进组织再生的治疗因子方面也有潜力，能够在感染治愈后帮助组织恢复。虽然目前这类细胞系统还未应用于临床治疗，还需要进行大量测试并考虑监管方面的问题，但它无疑为未来感染性疾病的治疗开辟了新的方向，让我们看到了战胜细菌感染等疾病的新希望。
