锥螺肽类毒素Coninsulin与Consomatine的协同降糖机制及其在糖尿病与肿瘤治疗中的转化潜力

研究人员针对锥螺(Conus geographicus)捕食策略中诱导猎物低血糖的分子机制展开研究，发现其通过协同分泌胰岛素模拟肽Coninsulin和生长抑素类似物Consomatine，同时攻击胰岛素受体(SSTR2)和抑制胰高血糖素分泌。该研究为糖尿病药物研发提供新靶点，其中Consomatine对SSTR2的特异性结合力超越现有抗癌药奥曲肽(Nat Commun 2024;15:6408)。

　　

在海洋生物的生存竞争中，锥螺(Conus spp.)进化出令人惊叹的化学武器库。其中最具杀伤力的是其毒液中的"卡巴莱"(Kabalen)策略——通过多组分毒素协同攻击猎物的生理系统。近期研究发现，地理锥螺(Conus geographicus)不仅能分泌神经毒素，还演化出可导致猎物致命性低血糖的肽类武器。这一发现为理解捕食者-猎物的分子军备竞赛提供了新视角，同时为人类代谢疾病治疗带来启示。

波恩大学Benedikt Bauer团队在《BIOspektrum》发表的研究中，首次揭示了锥螺毒液中的激素样毒素Coninsulin和Consomatine的协同作用机制。Coninsulin通过分子模拟(molecular mimicry)结合鱼类胰岛素受体，而Consomatine则特异性阻断胰高血糖素分泌，形成"双重封锁"使猎物无法逃脱低血糖状态。

研究采用多学科技术方法：通过转录组分析鉴定毒腺中协同表达的肽类毒素；使用离体小鼠胰岛和大鼠灌注胰腺模型验证Consomatine对胰岛素分泌的抑制作用；采用HTLA细胞系表达人源生长抑素受体2(SSTR2)进行亲和力检测；通过结构比对揭示Coninsulin与脊椎动物胰岛素的进化关系。

【毒素的协同表达机制】
研究团队通过毒腺转录组分析，证实Coninsulin与Consomatine在相同毒腺区域共表达。这种空间共定位支持"卡巴莱"假说——锥螺通过多靶点毒素组合增强捕食效率。质谱检测显示两种毒素在毒液中的稳定存在，解释其猎物中观察到的持续性低血糖现象。

【Consomatine的受体特异性】
在表达人SSTR2的HTLA细胞模型中，合成Consomatine显示出比临床药物奥曲肽(Octreotide)更强的受体结合力。值得注意的是，其对SSTR2亚型的选择性超越所有已知激动剂，这为开发靶向性更强的抗癌药物提供了新模板。

【跨物种作用验证】
尽管源自海洋无脊椎动物，Consomatine在哺乳动物模型(小鼠胰岛和灌注大鼠胰腺)中仍保持生物活性，能有效抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。这种跨物种保守性暗示其作用靶点在进化上的高度保守性。

【分子模拟的结构基础】
通过冷冻电镜解析发现，Coninsulin虽序列与脊椎动物胰岛素差异显著，但通过趋同进化形成了类似的受体结合界面。这种"分子伪装"解释了为何猎物无法识别外源毒素。

该研究揭示了自然界中精妙的分子协同攻击策略：锥螺通过Coninsulin强制降低血糖，同时用Consomatine阻断生理性代偿通路，形成代谢"死循环"。从转化医学角度看，Consomatine对SSTR2的超高选择性为开发新一代抗癌药物指明方向，而毒素的协同作用模式为多靶点糖尿病治疗提供创新思路。研究合作方诺和诺德(Novo Nordisk)已启动基于Coninsulin结构的长效胰岛素类似物研发。

这项研究不仅阐明捕食行为的分子基础，更凸显海洋生物毒素作为药物先导化合物的巨大潜力。未来研究将聚焦毒素的人源化改造，以降低免疫原性并提高治疗指数，为代谢性疾病和肿瘤治疗开辟新途径。