编辑推荐：
ADP - 核糖基化（ADPr）是细胞信号传导的关键修饰，但此前研究受限。研究人员聚焦其多功能性及相关酶定位。发现多数 PARP 酶主要催化单 ADP - 核糖基化（MARylation），且 PARP 酶定位多样。这深化了对 ADPr 的理解，为新疗法提供方向。
在细胞的微观世界里，各种复杂的生化反应不断上演，它们精准协作，维持着生命的正常运转。其中，蛋白质的修饰过程就像一场精妙的 “分子舞蹈”，对细胞的功能起着至关重要的调控作用。ADP - 核糖基化（ADPr）便是这场 “舞蹈” 中一位神秘而关键的 “舞者”。
ADPr 是一种极为重要的翻译后修饰（PTM），它在细胞信号传导过程中广泛发挥作用，从微生物到人类，众多生物都利用它来传递信息，甚至一些病毒也有参与。它由 β - 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（β - NAD+）转移 ADP - 核糖单元形成，独特的核苷酸组成（包含核糖、两个磷酸基团和腺嘌呤）让它的研究困难重重。早期研究就曾因技术局限，将聚 ADP - 核糖（PAR）误认成多聚腺苷酸化，直到后续深入分析才揭开 PAR 的真实身份，开启了 ADPr 研究的新领域。
长久以来，ADPr 研究存在偏差。由于早期检测手段的限制，如 ADPr 抗体对 PAR 的长聚合物链敏感，却难以检测单 ADP - 核糖基化（MARylation），使得研究人员一度认为 PARylation 是 PARP 酶的主要活动，像 PARP1、PARP2 等酶也被误认只能催化 PARylation。这一认知偏差阻碍了对 ADPr 全面功能的探索，让许多潜在的细胞调控机制隐藏在黑暗之中。
为了深入了解 ADPr 的神秘面纱，来自德国科隆大学遗传学研究所（Institute for Genetics, University of Cologne）的研究人员 Victoria Chaves Ribeiro、Jessica Wirtz 和 Orsolya Leidecker 开展了相关研究，研究成果发表在《BIOspektrum》上。这项研究意义重大，它不仅有助于我们更深入地理解细胞内复杂的调控网络，还为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点和理论依据。
在研究方法上，研究人员主要运用了多种先进技术。通过使用能够检测 MARylation 的特异性抗体，突破了早期检测技术的局限，得以重新评估 PARP 酶的催化活性。同时，借助现代显微镜技术，如 STED 显微镜，来精确绘制 PARP 酶和单 ADP - 核糖基化在细胞器内的定位，从而探究它们在细胞内的功能分区和相互作用。
下面来看具体的研究结果：
- PARP 酶催化形式的新认知：研究发现，随着更灵敏检测工具的出现，多数 PARP 酶主要催化 MARylation 而非 PARylation。像以往被认为主要参与 PARylation 的 PARP1 和 PARP2，也具备 MARylation 的催化能力。这一发现颠覆了传统认知，表明单 ADPr 才是 PARP 酶的主要活动形式，而多聚 ADPr 则相对较少，但二者在细胞信号传导中都有着不可或缺的作用。
- PARP 酶底物特异性的多样性：PARP 酶在选择目标残基时展现出惊人的多样性。它们不仅能修饰谷氨酸、天冬氨酸等酸性氨基酸，还能作用于含硫醇的半胱氨酸和含羟基的丝氨酸等。此外，PARP 酶还能对核酸末端和碱基进行修饰。而且，在不同的细胞环境下，PARP 酶的底物偏好还会发生改变，比如 PARP1 和 PARP2 在体外主要通过酯型 O - 糖苷键修饰酸性残基，而在细胞内应对 DNA 损伤时，则会通过醚型 O - 糖苷键靶向丝氨酸残基，这种特异性变化由与组蛋白 PARylation 因子 1（HPF1）的相互作用介导。
- PARP 酶的亚细胞定位与功能关联：人类的 17 种 PARP 酶在亚细胞定位上差异显著。许多 PARP 酶通常定位于细胞核或细胞质，部分还能在这两个区域穿梭。例如，最活跃且研究最多的 PARP1 主要位于核质和核仁，在 DNA 修复和转录调控中发挥关键作用；PARP11 则位于核周，可能通过 MARylating 核孔复合物蛋白来稳定和重塑核膜；在细胞质中，PARP5a、PARP12 等多种 PARP 酶与细胞应激时形成的应激颗粒相关，参与应激颗粒的组装和动态变化；PARP16 是人类已知唯一与膜相关的 PARP 酶，定位于内质网（ER）膜；PARP4 与细胞质中的穹窿颗粒相关，PARP 样蛋白 NEURL4 则与线粒体功能有关。这种复杂多样的定位暗示了 PARP 酶在细胞内存在功能分区，但部分重叠的定位也表明它们之间可能存在功能上的相互影响。
- ADPr 与泛素化的相互作用：近期研究揭示了 ADPr 与泛素化之间存在复杂的相互作用。某些 E3 泛素连接酶，如 RNF146，其 WWE 结构域能够识别 PAR 中的异 ADP - 核糖，这种相互作用会变构激活 RNF146 的多聚泛素化活性，促使其底物降解，从而将 ADPr 修饰的蛋白质与泛素 - 蛋白酶体系统联系起来。此外，嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）利用 ADPr 引发宿主蛋白的非经典泛素化，干扰宿主的泛素信号通路。更值得关注的是，ADP - 核糖本身可作为泛素化的底物，形成一种独特的 ADP - 核糖基 - 泛素（ADP - ribosyl - ubiquitin）混合修饰，DELTEX 家族的 E3 泛素连接酶能够将泛素添加到与靶蛋白相连的 ADP - 核糖的 3′羟基上，不过这种混合修饰在细胞内的具体功能还有待进一步研究。
综合来看，该研究全面深入地揭示了 ADP - 核糖基化的多功能性以及 PARP 酶在细胞内的复杂调控机制。通过修正对 PARP 酶催化活性的认知，明确其底物特异性和亚细胞定位的多样性，以及发现 ADPr 与泛素化之间的相互作用，极大地拓展了我们对细胞内信号传导网络的理解。这不仅为基础生物学研究提供了新的理论框架，也为未来开发针对相关细胞调控异常疾病的治疗策略奠定了坚实基础，让我们在探索生命奥秘和攻克疾病的道路上又迈出了重要一步。
