编辑推荐：
钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）在老年人群中高发且缺乏有效药物治疗。研究人员开展了 MSRA 对 CAVD 作用的研究，发现 MSRA 可抑制瓣膜间质细胞（VIC）衰老和钙化，或为 CAVD 治疗提供新靶点，意义重大。
在心血管疾病的大家族里，钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是一位 “难缠的对手”，尤其在老年人群中，它的身影频繁出现，带来高发病率和高死亡率。目前，针对 CAVD，除了创伤较大的经导管或外科主动脉瓣置换手术外，尚无有效的药物治疗手段。不仅手术中的并发症让人担忧，术后长期的恢复效果在老年患者中也不尽人意。因此，深入探究 CAVD 背后的分子机制，就像寻找隐藏在黑暗中的宝藏地图，成为医学研究的关键任务。
为了揭开 CAVD 的神秘面纱，四川大学华西医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义非凡的研究。他们将目光聚焦在蛋氨酸亚砜还原酶 A（MSRA）上，试图弄清楚它与 CAVD 之间的微妙关系。最终，研究发现 MSRA 就像一位 “守护者”，能够通过抑制 toll 样受体 2（TLR2）/ 核因子 -κB（NF-κB）通路，有效改善瓣膜钙化和衰老的状况。这一发现意义重大，为 CAVD 的药物治疗开辟了新的方向，让人们看到了攻克这一疾病的希望之光。该研究成果发表在《GeroScience》杂志上。
研究人员在探索过程中，运用了多种关键技术方法。首先，从人体获取主动脉瓣组织样本，包括患有 CAVD 患者的钙化主动脉瓣叶以及其他疾病患者的非钙化主动脉瓣叶。然后，对不同年龄的雄性 Sprague-Dawley 大鼠主动脉瓣叶进行 RNA 测序，寻找与年龄相关的基因变化。同时，通过细胞实验，培养人瓣膜间质细胞（VIC），构建 VIC 钙化和衰老模型。还利用动物实验，以 ApoE-/-小鼠为研究对象，观察 MSRA 在体内的作用。此外，运用 Western blot 分析、免疫荧光染色、流式细胞术等技术检测相关蛋白表达和细胞变化情况。
下面来看看具体的研究结果：
- 关键基因的发现：研究人员对不同年龄大鼠主动脉瓣叶进行 RNA 测序，找出 703 个随年龄变化表达的基因，进一步筛选出 18 个与人类衰老 / 长寿基因重叠的基因，再与 CAVD 相关基因交叉分析，确定了 4 个潜在的 CAVD 相关基因，其中 MSRA 在衰老和钙化过程中的表达变化一致，且在衰老和钙化的 VICs 中得到验证，成为后续研究重点。
- MSRA 对 VIC 成骨分化的影响：通过对正常和钙化人主动脉瓣叶的研究，发现钙化瓣叶中 MSRA 表达升高。在体外 VIC 钙化模型中，敲低 MSRA 会增加成骨标记物表达、钙化结节形成、ROS 产生和凋亡细胞形成；而过表达 MSRA 则产生相反效果，表明 MSRA 可抑制 VIC 的成骨分化和 ROS 形成。
- MSRA 对 VIC 衰老的影响：由于衰老与瓣膜钙化有关，研究人员利用 H2O2诱导的细胞衰老模型研究发现，衰老刺激会加重 VIC 钙化，且 MSRA 在衰老 VICs 中表达上调。敲低 MSRA 会增加 VIC 衰老并使其更易获得成骨表型，过表达 MSRA 则抑制 VIC 衰老和获得成骨表型，说明 MSRA 在瓣膜钙化过程中可保护 VIC 免受衰老影响。
- MSRA 抑制成骨分化的机制：通过蛋白质组学分析，发现 MSRA 沉默会调节包括 TLR 和 NF-κB 信号通路在内的多个生物过程。进一步研究表明，MSRA 沉默会增加 TLR2 表达和 NF-κB p65 的磷酸化及核转位，而过表达 MSRA 则抑制这些变化。使用 TLR2 激动剂 Pam3CSK4 进行的拯救实验证实，MSRA 通过抑制 TLR2/NF-κB 通路来抑制 VIC 的成骨分化。
- MSRA 在体内的作用：在 ApoE-/-小鼠体内过表达 MSRA 实验显示，喂食高胆固醇饮食（HCD）的 ApoE-/-小鼠，其主动脉瓣钙化和衰老加剧，而 MSRA 过表达可部分恢复这些变化，还能降低促炎细胞因子水平和血脂水平，表明 MSRA 在体内能显著减轻主动脉瓣钙化和衰老。
综合研究结论和讨论部分，该研究明确了 MSRA 在抑制 VIC 向成骨细胞样细胞转化中的重要作用，揭示了其通过下调 TLR2/NF-κB 通路发挥功能的机制。虽然研究存在一些局限性，如体外培养细胞与体内细胞存在差异、可能还有其他作用通路未被发现等，但 MSRA 作为潜在治疗靶点的价值不可忽视。未来，有望基于这一发现开发出更有效的 CAVD 治疗策略，为众多患者带来新的希望，在心血管疾病治疗领域迈出重要一步。
