孟德尔随机化分析揭示组织蛋白酶F（CTSF）与鼻咽癌发病风险的因果关联

本研究针对观察性研究中组织蛋白酶（CTS）与鼻咽癌（NPC）关联性易受混杂因素干扰的问题，采用孟德尔随机化（MR）方法，通过分析9种CTS（CTSB/E/F/G/H/L2/O/S/Z）的GWAS数据与FinnGen队列的NPC遗传数据，首次发现CTSF可显著增加NPC风险（OR=1.845，P=0.024），且通过多重敏感性验证。该成果为NPC的机制研究和靶向治疗提供了新方向，发表于《Discover Oncology》。

　　

鼻咽癌（NPC）作为华南和东南亚地区高发的头颈部恶性肿瘤，2022年全球新发病例达12万例，其治疗面临远处转移和局部复发的严峻挑战。尽管已知EB病毒、腌制食品等因素与NPC相关，但遗传机制仍是未解之谜。组织蛋白酶（CTS）作为溶酶体蛋白酶家族，在肿瘤微环境调控中扮演双重角色——既能促进细胞稳态，又可能通过降解细胞外基质助力肿瘤侵袭。然而，现有关于CTS与NPC的研究多局限于观察性数据或细胞实验，混杂因素干扰使得结论可靠性存疑。

为破解这一难题，胡家祥团队联合多个研究中心，创新性采用孟德尔随机化（MR）这一"自然随机试验"方法，从遗传学角度探究CTS与NPC的因果关系。研究选取欧洲人群GWAS数据库中9种CTS（CTSB/E/F/G/H/L2/O/S/Z）的遗传数据作为暴露变量，以FinnGen队列的NPC数据（89病例+34.5万对照）作为结局变量，通过逆方差加权（IVW）等5种MR分析方法，结合严格的工具变量筛选（P<5×10^-6，F>10）和多重敏感性检验，最终在《Discover Oncology》发表突破性发现。

关键技术方法包括：1）基于IEU Open GWAS和FinnGen的双样本MR设计；2）工具变量筛选采用连锁不平衡校正（r²<0.001）和弱工具变量排除；3）通过Cochran's Q检验、MR-PRESSO全局测试和"留一法"验证结果稳健性；4）反向MR和Steiger测试确认因果方向。

主要研究结果：

1. 正向MR分析：在9种CTS中，仅CTSF与NPC风险显著相关（IVW OR=1.845，95%CI=1.086-3.136，P=0.024），其他成员无统计学意义。加权中位数法等4种辅助方法结果方向一致。
2. 敏感性分析：异质性检验（IVW P=0.467）和多效性检验（MR-PRESSO P=0.579）均未发现显著偏倚，"留一法"证实无单个SNP主导结果。
3. 反向因果验证：NPC遗传易感性对CTS无显著影响，Steiger测试确认因果方向为CTSF→NPC的单向关系。

讨论与意义：
该研究首次从遗传学层面证实CTSF是NPC的潜在致病因子，其作用机制可能涉及：1）通过RAS信号旁路促进肿瘤细胞增殖；2）调控NF-κB等关键通路影响免疫逃逸；3）作为血清标志物参与肿瘤微环境重塑。相较于传统观察性研究，MR分析有效规避了环境混杂因素，为CTS家族（尤其CTSF）的致癌作用提供了III级证据。临床转化方面，CTSF既可作NPC早期筛查的分子标记物，又为开发靶向抑制剂（如调控T细胞浸润）提供新思路。

局限性包括：1）样本限于欧洲人群，外推性需验证；2）未解析CTSF调控NPC的具体分子通路。未来需结合类器官模型和单细胞测序，在表观遗传层面揭示CTSF如何影响NPC的克隆演化。这项研究为"遗传-蛋白-肿瘤"三位一体的精准医学研究范式树立了新标杆。