环状RNA hsa-circVIM通过吸附miR-1294调控激素受体阳性乳腺癌进展和他莫昔芬耐药性的机制研究

本研究针对HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗耐药难题，首次揭示circVIM通过miR-1294调控网络促进肿瘤进展和TAM耐药的作用机制。研究发现circVIM在乳腺癌组织中高表达且与不良预后相关，其沉默可抑制细胞增殖/迁移并增强TAM敏感性，为克服内分泌耐药提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

乳腺癌已超越肺癌成为女性发病率最高的恶性肿瘤，其中约70%病例为激素受体（HR）阳性患者。他莫昔芬（TAM）作为内分泌治疗核心药物，其获得性耐药成为临床重大挑战。近年来研究发现环状RNA（circRNA）通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制参与肿瘤调控，但circRNA在HR阳性乳腺癌TAM耐药中的作用仍待阐明。

百色民族医学院附属医院的研究团队在《Discover Oncology》发表重要研究，首次系统揭示hsa-circVIM（hsa_circ_0017873）通过吸附miR-1294调控HR阳性乳腺癌进展和TAM耐药的新机制。研究团队通过临床样本分析发现circVIM在乳腺癌组织中的异常高表达与不良预后显著相关，并利用细胞模型证实其通过miR-1294/MYC/TP53轴促进肿瘤恶性表型，为克服内分泌耐药提供了全新干预靶点。

关键技术方法包括：收集135例乳腺癌患者组织样本建立临床队列；建立TAM耐药细胞株MCF7/TR；采用RT-qPCR检测基因表达；通过CCK-8、Transwell和流式细胞术分析细胞功能；结合生物信息学预测和双荧光素酶报告基因验证circVIM-miR-1294互作网络。

研究结果：
3.1 临床相关性分析
发现circVIM在乳腺癌组织和HR阳性细胞系中显著高表达，且在TAM耐药细胞MCF7/TR中表达进一步升高。临床数据分析显示circVIM高表达与淋巴结转移、晚期TNM分期及HR阳性状态显著相关（P<0.05）。

3.2 预后价值评估
Kaplan-Meier分析表明circVIM高表达患者5年生存率显著降低（P=0.015），多因素Cox回归证实其为独立预后因素（HR=0.154）。

3.3 功能机制解析
沉默circVIM显著抑制MCF7/BT474细胞增殖、迁移和侵袭能力（P<0.01），同时增强TAM敏感性并诱导细胞凋亡。在MCF7/TR细胞中观察到相同效应，证实circVIM参与TAM耐药调控。

3.4 分子互作验证
通过circBank等数据库预测并实验验证circVIM直接结合miR-1294：双荧光素酶报告显示miR-1294 mimic使circVIM-wt荧光活性降低60%（P<0.001），RIP实验证实二者在Ago2复合物中共沉淀。

3.5 通路网络分析
生物信息学筛选出221个miR-1294靶基因，PPI网络核心节点包括MYC和TP53。KEGG分析显示显著富集于Wnt和Hippo信号通路，与乳腺癌进展密切相关的代谢重编程过程被多次提及。

讨论与结论：
该研究首次阐明circVIM-miR-1294-MYC/TP53轴在HR阳性乳腺癌中的调控作用，其创新性体现在三方面：发现circVIM可作为预测TAM疗效的新型液体活检标志物；揭示circRNA通过表观遗传调控参与内分泌耐药的新机制；为逆转TAM耐药提供潜在治疗靶点。局限性在于尚未开展动物实验验证，且临床样本中IV期病例较少。未来研究可探索circVIM抑制剂与CDK4/6抑制剂的联合治疗方案，推动乳腺癌精准治疗发展。