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甲状腺乳头状癌（PTC）治疗面临挑战，传统疗法有局限，靶向治疗会耐药。研究人员通过分析多组学数据开展相关研究，确定 LY75 和 S100A12 为潜在治疗靶点并探究其机制，为 PTC 治疗提供新思路。
甲状腺，这个形似蝴蝶的小器官，虽在人体中并不起眼，却对新陈代谢、生长发育等诸多生理过程起着关键作用。然而，甲状腺疾病近年来却越发常见，其中甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）更是成为甲状腺癌中最主要的类型。目前，PTC 的治疗遭遇重重困境。尽管诊断技术不断进步，但仍有约 20% 的患者确诊时已处于晚期。传统的手术、放射性碘治疗以及促甲状腺激素抑制治疗，往往难以让患者完全康复。而且，针对 BRAF 和 RAS 突变的靶向治疗，也因为癌细胞产生耐药性，导致治疗效果大打折扣。在这样的背景下，寻找全新的治疗靶点和更有效的治疗方法，成为医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这一难题，来自福建省莆田市第一医院放疗科和福建医科大学临床肿瘤学院 & 福建省肿瘤医院的研究人员 Jianxiong Xu 和 Chen Gao 展开了深入研究 。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为 PTC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是两样本孟德尔随机化（MR）分析，该方法以血液中血浆蛋白的顺式蛋白质数量性状位点（cis - pQTL）数据作为暴露因素，对 PTC 进行全基因组关联研究（GWAS）。同时，为确保研究结果可靠，还进行了一系列敏感性分析。数据来源十分广泛，蛋白质组数据来自 deCODE 数据库和英国生物银行药物蛋白质组学项目（UKB - PPP），血液顺式表达数量性状位点（cis - eQTL）数据来自 eQTLGen 联盟，PTC 的 GWAS 统计数据则取自芬兰数据库联盟。此外，通过严格筛选工具变量（IV），利用多种 MR 分析方法及进行复制分析、验证分析、方向性检验、差异分析和中介分析等，全面深入地探究 PTC 的潜在治疗靶点及机制。
下面来看看具体的研究结果：
- 初步分析和重复分析：利用 deCODE 数据库的 1614 个顺式作用 QTL（cis - pQTL）数据点进行 MR 分析，发现 149 种血浆蛋白可能对 PTC 有因果影响。在重复分析中，借助 UKB - PPP 数据库的 1812 个 cis - pQTL 数据点重新评估，确定了 35 种在初步和重复分析中均显示有因果关系的蛋白，且敏感性分析表明结果可靠。
- 验证分析：使用 eQTLGen 联盟数据库的 eQTL 数据进一步研究靶蛋白对 PTC 的影响，eQTL MR 分析中有 7 组得出阳性结果。
- 差异分析：从癌症基因组图谱（TCGA）和基因型 - 组织表达（GETx）数据库查询差异表达数据，最终确定 S100A12 和 LY75 为潜在靶蛋白，它们在肿瘤中的差异表达凸显了作为治疗靶点的潜力。
- 中介分析：通过 MR 分析确定了与 PTC 相关的免疫细胞表型，研究了 LY75 和 S100A12 蛋白与这些免疫细胞表型的关系，并计算了免疫细胞介导血浆蛋白对 PTC 因果效应的中介比例 。
在研究结论和讨论部分，研究明确了 S100A12 和 LY75 与 PTC 发展和进展的关联。S100A12 在 PTC 组织中表达显著低于正常组织，可能通过阻断关键信号通路抑制 PTC。LY75 在 PTC 肿瘤组织中显著过表达，通过两种机制促进肿瘤进展，一方面营造免疫抑制微环境，另一方面激活 Wnt/β - catenin 信号通路。同时，研究还揭示了 PTC 中免疫成分与肿瘤进展的相互作用，发现了新的调节轴。
这项研究意义重大，不仅为 PTC 治疗提供了潜在的新靶点和治疗策略，如增强 S100A12 活性或抑制 LY75 可能对抗 PTC 的免疫逃逸，而且为未来开发针对甲状腺恶性肿瘤的免疫疗法奠定了理论基础。不过，研究也存在一些局限性，比如缺乏实验验证、未深入探究具体机制、样本种族单一等，这也为后续研究指明了方向。总体而言，该研究在 PTC 研究领域迈出了重要一步，为攻克这一疾病带来了新希望。
