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为解决 PD-L1 表达预测胃癌免疫治疗反应不准确的问题，研究人员开展了寻找 PD-L1 相关生物标志物的研究。结果发现 BATF2 可作为预测 PD-L1 阻断疗法疗效的生物标志物，这有助于优化胃癌免疫治疗方案。
在癌症治疗的战场上，免疫疗法就像一颗冉冉升起的新星，为众多患者带来了新的希望。尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂的出现，给晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。然而，目前在免疫治疗的应用中，却面临着一个棘手的问题 —— 缺乏可靠的生物标志物来精准预测患者对治疗的反应。
PD-L1 作为当前常用的预测免疫治疗效果的生物标志物，存在着明显的局限性。一方面，它在肿瘤样本中的表达具有异质性，不同区域的表达水平可能差异很大，这就导致检测结果不稳定，难以准确判断。另一方面，许多 PD-L1 低表达甚至阴性的患者，也能从免疫治疗中获益，这表明仅依靠 PD-L1 表达来预测治疗反应并不准确。因此，寻找能与 PD-L1 联合的可靠生物标志物，对于提高患者选择的准确性、优化治疗方案、延长患者生存期至关重要。
为了解决这些问题，首都医科大学宣武医院（National Clinical Research Centre for Geriatric Diseases）等机构的研究人员开展了一项关于寻找 PD-L1 相关生物标志物，以筛选适合 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的胃癌患者的研究。研究结果表明，BATF2（Basic leucine zipper ATF-like transcription factor 2）与 PD-L1 表达密切相关，高 BATF2 表达与低 PD-L1 表达、抑制肿瘤细胞生长以及患者更长的生存期呈正相关，它有望成为预测胃癌患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的生物标志物。这一发现为胃癌免疫治疗开辟了新的方向，有助于更精准地选择适合免疫治疗的患者，提升治疗效果。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取 mRNA 测序数据和临床样本数据，为后续分析提供数据基础。然后，利用 DESeq2 软件进行差异表达分析，筛选出差异表达基因（DEGs）。接着，通过构建共表达网络和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，分析基因之间的关联。此外，运用基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路和基因集富集分析（GSEA）等方法，对基因功能进行注释和富集分析。最后，采用生存分析探究基因与患者预后的关系，还进行了转录因子结合位点预测等分析。
研究结果
- 鉴定人胃癌组织中差异表达的 mRNA：从 TCGA 数据库获取 375 个胃癌样本和 32 个正常样本数据，经分析得到 7467 个差异表达的 mRNA。进一步筛选出与 PD-L1（CD274）相关的基因，最终确定 189 个与 PD-L1 共表达的 DEGs，构建其相互作用网络后排除 47 个不与其他基因相互作用的基因。
- 与 PD-L1 共表达的 DEGs 在免疫相关生物过程和信号通路中富集：对 142 个与 PD-L1 共表达的 DEGs 进行分析，发现其在多个免疫和炎症调节过程中显著富集，如 “细胞因子 - 细胞因子受体相互作用”“趋化因子信号通路” 等。GO 分析也表明，这些基因在 “免疫反应”“炎症反应” 等生物过程、“质膜” 等细胞成分以及 “蛋白质结合” 等分子功能方面存在显著变化。通过交叉分析，确定了 41 个在免疫相关生物过程和信号通路中富集的 DEGs。
- 免疫治疗反应基因 BATF2 的表达改变与 GC 患者的总生存期相关：对免疫治疗反应者和非反应者的临床样本进行 DEGs 分析，得到 2399 个差异表达的 mRNA。与 41 个候选基因进行交叉分析，得到 9 个对 anti-PD-1 治疗呈阳性反应的上调 DEGs。通过 Kaplan-Meier 生存曲线分析发现，仅 BATF2 对患者总生存期有显著影响，高 BATF2 表达与患者更好的总生存期相关。
- BATF2 的下调增强人胃癌细胞的体外生长和肿瘤免疫逃逸能力：通过对临床样本的单细胞转录组分析，发现 BATF2 主要分布在内皮细胞、成纤维细胞、恶性细胞和内分泌细胞中。敲低 BATF2 表达后，人胃癌细胞 MKN-45 的生长显著增加，增殖标记基因（CCNB1 和 CCND1）上调，PD-L1 表达也增加。同时，给予小鼠 anti-PD1 治疗后，肿瘤组织中 BATF2 表达显著增加。此外，预测 BATF2 的转录因子发现，STAT 和 IRF 家族成员可能是其结合蛋白，这些转录因子可能间接影响 PD-L1 表达，成为潜在的治疗靶点。
研究结论与讨论
本研究发现 BATF2 与胃癌中 PD-L1 表达密切相关，高 BATF2 表达与更好的临床结果相关，它可能作为预测 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的生物标志物和潜在治疗靶点。然而，公共数据集存在一些局限性，如人口统计学代表性、肿瘤异质性偏差等问题。尽管如此，该研究仍具有重要意义，它拓宽了对肿瘤组织中基因功能的认识，表明肿瘤组织中上调的基因不一定是癌基因。这一发现为胃癌免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点，未来需要进一步在临床前模型中验证 BATF2 对免疫治疗临床结果和预后的影响，以推动胃癌免疫治疗的发展，为更多患者带来福音。
