利用[18F]MC225和PET技术定量评估环孢素对人血脑屏障P-糖蛋白功能的调控作用

本研究通过PET成像技术，首次在人体验证了[18F]MC225作为P-gp特异性示踪剂的潜力。研究人员采用环孢素（CsA）抑制P-gp功能，发现全脑灰质分布容积（VT）显著增加45%（p=0.03），证实该技术可灵敏检测血脑屏障（BBB）P-gp功能变化。这一突破为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的P-gp功能研究和中枢神经系统药物开发提供了重要工具。

　　

血脑屏障（BBB）上的P-糖蛋白（P-gp）是守护大脑健康的"看门人"，它通过主动外排毒素和药物来维持脑内环境稳定。然而，这个保护机制却像一把双刃剑——在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，P-gp功能异常会加剧病理进程；而在脑肿瘤和癫痫治疗中，过度活跃的P-gp又会导致药物无法有效进入脑组织，造成治疗失败。长期以来，科学家们苦于缺乏精准评估P-gp功能的工具，特别是能够区分功能增强或减弱的检测方法。

荷兰格罗宁根大学医学中心核医学科的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表了一项突破性研究。他们采用新型PET示踪剂[¹⁸F]MC225，首次在人体证实了该技术可定量检测环孢素（CsA）诱导的P-gp功能抑制。研究发现，CsA可使全脑灰质V_T值显著增加45%（从6.18±1.29升至9.00±1.29 mL·cm^-3），而垂体（无P-gp保护）的V_T无显著变化，特异性验证了该技术的可靠性。

研究采用动态PET扫描结合动脉血采样技术，14名健康志愿者（67±5岁）接受[¹⁸F]MC225扫描，其中5人接受CsA（2.5 mg/kg/h）干预。通过代谢物校正血浆输入函数和两室可逆模型（2T4k）分析，比较了基线组和干预组的药代动力学参数。同时评估了缩短扫描时长（10-60分钟）对结果的影响，并探索了SUV半定量方法的可行性。

研究结果显示，在模型选择方面，2T4k模型最适合描述[¹⁸F]MC225的动力学特征。值得注意的是，CsA干预后模型偏好从"估计血容量（V_B）"转变为"固定V_B"，提示P-gp抑制可能改变了示踪剂的分布特性。区域分析显示，海马体V_T增幅最大（108±130%），但个体差异较大；而杏仁核则呈现最显著的统计学差异（p<0.001）。

在方法学优化方面，研究发现60分钟是获得稳定结果的最短扫描时长，更短的扫描会导致V_T差异不显著。此外，传统SUV方法与V_T的相关性较低（R²=0.36-0.54），证实了动脉采样的必要性。一个意外发现是CsA使[¹⁸F]MC225的60分钟代谢率降低（从32%降至22%），这可能与CsA对细胞色素P450的抑制作用有关。

这项研究的意义在于：首先，[¹⁸F]MC225弥补了传统示踪剂（如[¹¹C]维拉帕米）只能检测P-gp功能减弱的局限，首次实现了对人体P-gp功能抑制的定量评估；其次，研究建立了标准化的扫描方案和分析流程，为后续临床研究提供了方法学基础；最后，该技术为研究神经退行性疾病的P-gp功能障碍机制、优化中枢神经系统药物递送策略提供了强有力的工具。

未来研究需要解决血浆蛋白结合率测量的技术缺口，并探索图像衍生输入函数等非侵入性替代方案。随着长轴视野PET扫描仪的普及，这项技术有望成为个性化医疗中评估BBB功能的重要临床工具。