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这篇综述聚焦儿童重症 STEC-HUS。通过系统评价和荟萃分析，评估依库珠单抗对其神经学预后的影响。发现虽该药在有神经症状患者中使用更频繁，但改善神经学结局的疗效不确定，还需更多研究确定其最佳使用方式。
引言
溶血尿毒综合征（HUS）是一种危及生命的血栓性微血管病（TMA），主要特征为非自身免疫性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤（AKI）。在儿童群体中，产志贺毒素大肠杆菌（STEC）相关的 HUS（STEC-HUS）最为常见 ，是导致儿童内在性 AKI 的重要原因。一旦出现肾外并发症，STEC-HUS 会显著增加患者的发病率和死亡率。
STEC-HUS 的发病起始于肠出血性大肠杆菌产生志贺毒素（Stx）。毒素进入血液后，会与内皮细胞上的 Globotriaosylceramide（Gb3）受体结合，主要攻击肾脏，同时也会影响大脑等其他器官。这一系列反应会抑制蛋白质合成，诱导内皮细胞凋亡，促使机体处于促血栓形成状态，最终引发 TMA。
在患有 STEC-HUS 的儿童中，17 - 34% 会出现神经学并发症。这些症状从轻到重，包括认知改变、癫痫发作、精神状态改变甚至昏迷。其根源在于大脑微血管发生血栓事件，进而导致缺血性损伤。神经学并发症严重影响患者预后，许多幸存者会面临长期残疾。
目前，STEC-HUS 的治疗主要以支持治疗为主，涵盖液体复苏、纠正电解质失衡、控制血压、肾脏替代治疗（KRT）以及输血等手段。然而，抗生素的使用存在争议，因为它可能会加剧毒素释放。
随着研究深入，补体激活在 STEC-HUS 发病机制中的作用逐渐受到关注。Stx 能够激活替代补体途径，加重内皮细胞损伤，加剧 TMA。疾病活跃期，患者体内补体分解产物（C3b、iC3b、C3c）升高，C3 和 C4 水平降低，同时肾小球出现 C3 和 C5b - 9 沉积，这些现象都证实了补体激活的参与。基于此，以补体为靶点的治疗方法，尤其是依库珠单抗（一种抑制补体成分 C5，阻止膜攻击复合物（MAC）形成，进而减少补体介导损伤的单克隆抗体），成为研究热点。尽管依库珠单抗在非典型 HUS（aHUS）治疗中展现出疗效，但在 STEC-HUS 中的应用效果仍不明确，尤其是对神经学结局的影响。多数研究聚焦于肾脏终点，在神经学并发症方面的研究存在空白。鉴于 STEC-HUS 严重神经学并发症带来的高发病率和死亡率，评估依库珠单抗对改善患儿神经学结局（症状缓解和长期后遗症）的作用十分必要。
材料和方法
研究设计
本系统评价和荟萃分析严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行。研究方案在 PROSPERO 国际前瞻性系统评价注册平台进行了注册（注册号：CRD42024496489）。与注册方案相比，唯一的变动是延长了文献检索时间，原计划截止到 2023 年 10 月，实际检索至 2025 年 2 月 28 日。
检索策略
全面检索了 Embase、MEDLINE、Cochrane 图书馆数据库，同时对专业数据库（CINAHL）、临床试验注册平台（clinicaltrial.gov）以及灰色文献（Google Scholar、OpenGrey）进行了拓展检索。检索词设定为 “典型溶血尿毒综合征” 或 “STECHUS” 与 “依库珠单抗” 以及 “儿童” 或 “儿科” 的组合。详细检索策略见补充材料 S1。检索不受发表年份和语言限制，但非英文研究在后续筛选中被排除。此外，还检索了 SCOPUS 数据库，并筛查已确定的系统评价的参考文献列表，以确保没有遗漏相关研究。系统评价、叙述性综述、病例报告、病例系列和会议摘要等类型的文章在初始阶段就被排除，仅纳入原始研究。
纳入标准
符合条件的研究需包含 0 - 18 岁被诊断为 STEC-HUS 的儿童患者，部分参与者有记录在案的神经学并发症，且治疗方案中使用了依库珠单抗。STEC-HUS 的诊断依据为：存在 AKI（依据最新 KDIGO 指南）、非自身免疫性微血管病性溶血性贫血（血红蛋白 < 10 g/dL，外周血涂片可见裂红细胞）和血小板减少（血小板计数 < 150,000/mm3），同时伴有疑似或确诊的 STEC 感染。神经学受累的定义为：出现临床症状，和（或）脑部 MRI 有影像学发现，和（或）脑电图异常。神经学结局通过描述性分析进行评估，如有数据，使用儿童脑功能分类（PCPC）评分进行评价。
研究选择
按照 PRISMA 指南，由两名独立评审员（RS 和 AA）对文献标题和摘要进行筛选，之后进行全文评估以确定是否符合纳入标准。若出现分歧，则与第三名评审员（MM）讨论解决。评审过程中，评审员未对研究作者、期刊名称或研究机构进行盲法处理。系统评价和荟萃分析均严格遵循相同的纳入和排除标准。
数据提取
数据提取工作由两名作者（MM 和 RS）独立完成，使用专为本次综述设计的标准化表格，按照研究方案进行操作。提取的数据包括研究特征、参与者人口统计学信息、神经学受累详情、干预措施（依库珠单抗）细节以及神经学结局。若有相关数据，还会收集血液学和肾脏病学结局信息。数据解释过程中出现的差异，通过与第三名评审员（AA）共同讨论解决。
偏倚风险评估
采用美国国立卫生研究院（NIH）针对观察性研究的偏倚风险评估工具，对纳入的观察性研究进行偏倚风险评估。根据研究类型的不同，应用该工具的不同版本。依据评分系统，将研究评为 “良好”“中等” 或 “较差”：包含 14 个问题的工具，得分 0 - 5 分为 “较差”，6 - 10 分为 “中等”，11 - 14 分为 “良好”；包含 12 个问题的工具，评分标准类似（0 - 4 分为 “较差”，5 - 8 分为 “中等”，9 - 12 分为 “良好”） 。
统计分析
使用 RevMan 5.4 软件进行荟萃分析。对于分类数据，计算风险比（RRs）和 95% 置信区间（CIs）。通过 I2统计量和卡方检验评估研究间的异质性。当 I2>50% 时，表明存在较大异质性，采用随机效应模型进行数据合并；若 I2≤50%，则使用固定效应模型。利用漏斗图评估发表偏倚，图形对称表示偏倚可能性较低。若怀疑存在发表偏倚，则探讨可能的原因，如小样本研究效应等。
结果
研究选择
最初的检索共识别出 1629 篇文章。使用文献管理软件去除 307 篇重复文献后，通过标题和摘要筛选排除了 1208 篇不符合纳入标准的文章。对 97 篇文章进行全文评审，排除了 17 篇仅有摘要的文献、22 篇病例报告、15 篇系统评价以及 53 篇因非英文或与研究问题不相关的原始文章。经 SCOPUS 数据库检索未发现其他符合要求的研究。最终，确定 7 项研究符合数据提取标准，这些研究均在 2012 年至 2020 年间于欧洲开展，均采用回顾性队列研究设计，其中 2 项为多中心研究，5 项为单中心研究。研究选择过程详见图 1，纳入研究的特征总结于表 1。
人群描述
研究人群的特征汇总在表 2 中。报告中最常见的大肠杆菌血清型为 EHEC O157 和 O26，但由于数据不完整，无法明确各研究中占主导地位的血清型。仅有 42%（3/7）的研究纳入了通过临床和微生物学诊断为 STEC-HUS 的患者，其余研究仅依据临床和实验室标准进行病例分类。除 Loos 等人的研究外，大多数患者年龄小于 5 岁，Loos 等人的研究纳入的队列中位年龄为 11.5 岁 。本研究共纳入 529 名患者，其中 135 名（25.5%）出现神经学并发症，症状从轻到重，包括轻度烦躁、癫痫发作、昏迷等。59 名患者（11.1%）接受了依库珠单抗治疗，470 名（88.9%）未接受该药物治疗。在接受依库珠单抗治疗的患者中，44 名存在不同程度的神经学受累。
根据神经学受累情况接受依库珠单抗治疗的风险
分析结果显示，与无神经症状的患者相比，有神经学受累的患者接受依库珠单抗治疗的可能性显著更高，优势比（OR）为 13.03（95% CI 4.40 - 38.57），存在中度异质性（I2=44%），且结果具有统计学意义（z = 4.64，p<0.00001）。在依库珠单抗治疗组，59 名患者中有 44 名（74.5%）出现神经学受累；而在未治疗组，470 名患者中有 91 名（19.3%）出现类似症状。因 Konopasek 等人的研究缺乏无神经学受累患者的数据，无法提供分析的对照组，故被排除在该分析之外。
依库珠单抗治疗后神经学改善情况
在有神经学受累的患者中，依库珠单抗治疗组有 64%（22/34）的患者神经学症状得到改善，而非依库珠单抗治疗组这一比例为 89%（70/78）。总体改善的优势比为 0.32（95% CI 0.09 - 1.22），异质性较低（I2=25%），但两组间差异无统计学意义（z = 1.66，p = 0.10）。由于 Loos 等人的研究缺乏神经学结局数据，无法确定对照组，因此被排除在该分析之外。
质量评估
使用 NIH 偏倚风险评估工具对纳入的观察性研究进行评估（详见补充材料 S2 和表 3）。为探究潜在的发表偏倚，构建了两个漏斗图，分别对应两个分析结果（图 4）。对于 “神经学受累与依库珠单抗使用之间的关联” 这一结果（图 4a），漏斗图明显不对称，研究分布呈右偏态，表明存在发表偏倚，倾向于发表有显著结果的研究。而对于 “依库珠单抗治疗后神经学受累情况” 这一结果（图 4b），漏斗图显示研究在参考线周围分布较为均衡，发表偏倚风险较低，但仍存在一些右偏态不对称，可能意味着非显著结果的研究存在未发表的倾向。
采用 GRADE（推荐分级、评估、制定与评价）方法对荟萃分析中各结果的证据确定性进行评级，整体评级为低。这是因为纳入的均为观察性研究，存在偏倚风险、间接性和不精确性等问题。虽然异质性并非严重问题，各研究结果总体较为一致，仅存在中度异质性，但间接性是明显的局限，多数研究未直接评估依库珠单抗对疾病进展或神经学结局的影响。尽管各研究结局指标明确，不精确性问题不严重，但疾病的快速急性进展等潜在混杂因素影响了治疗时机和疗效，进一步降低了证据的确定性。GRADE 评级总结见图 5。
讨论
本系统评价和荟萃分析旨在评估依库珠单抗在改善儿童重症 STEC-HUS 神经学结局方面的作用。尽管依库珠单抗在 aHUS 治疗中效果显著，但在 STEC-HUS 中的潜在益处仍不确定，且似乎取决于具体临床情况，目前的证据有限且不一致。
荟萃分析发现，有神经学受累的儿童接受依库珠单抗治疗的可能性远高于无并发症的儿童，这与临床实践相符，即依库珠单抗常优先用于包括神经学表现在内的重症患者，因其能减轻补体介导的内皮损伤。然而，该关联的置信区间较宽，表明这种关系的强度存在不确定性。
虽然有报告显示依库珠单抗治疗伴有神经学并发症的 STEC-HUS 病例有临床改善，但这些证据主要来自回顾性研究和病例报告，存在发表偏倚的可能。例如，Mahat 等人指出，21 名有神经学受累的患者中，15 名在接受依库珠单抗治疗后迅速改善；而 Kielstein 等人在成人队列中的大型研究却发现，即使调整混杂因素后，依库珠单抗相较于标准支持治疗或血浆置换也没有额外益处。
本研究结果证实了先前研究中存在的问题。接受依库珠单抗治疗的神经学受累患者，其改善情况不如接受标准治疗的患者，尽管差异未达到统计学意义。这种差异可能反映出接受依库珠单抗治疗的患者临床症状更严重，以及药物使用时间报告不一致，这些因素都会显著影响药物疗效。
近期发表的 ECUSTEC 随机对照试验评估了依库珠单抗在儿童 STEC-HUS 中的疗效，但因其结果以综合严重程度评分报告，无法提取神经学受累的具体数据，故未纳入本荟萃分析。值得注意的是，尽管该试验提前终止且统计效能有限，但在第 60 天，依库珠单抗组和安慰剂组在持续性神经功能缺损方面并无显著差异，这与本研究结果一致，进一步表明目前缺乏依库珠单抗对神经学有益的明确证据。
这些发现为管理伴有神经学并发症的儿童 STEC-HUS 提供了重要参考。虽然依库珠单抗可能对特定亚组有益，但目前证据不支持其常规用于改善神经学结局。支持性治疗，如液体复苏、血压管理和肾脏替代治疗，仍是治疗的基石。依库珠单抗的高昂成本也限制了其应用，尤其是在资源有限的地区，成本效益是首要考虑因素。不过，生物类似药的出现可能提供更经济的治疗选择，扩大药物可及性。在权衡依库珠单抗的利弊时，还需考虑其安全性。阻断补体成分 C5 会增加感染风险，尤其是由包膜菌引起的感染。因此，建议在治疗前进行适当的疫苗接种和短期抗生素预防。鉴于神经学受累患者的预后往往决定治疗优先级，且替代疗法有限，临床医生需根据具体情况谨慎权衡依库珠单抗的利弊。
本研究存在一定局限性。尽管采用了全面的检索策略并手动查阅参考文献，但仍无法完全排除未纳入研究的存在。纳入研究的整体质量也是重要问题，多数研究为回顾性研究，存在选择偏倚、患者管理差异和结局报告不一致等问题。缺乏随机对照试验（RCT）使得难以控制混杂因素，尤其是疾病发作时的严重程度和依库珠单抗使用时间。此外，样本量小和随访时间短限制了对长期神经学结局的评估，不同研究间诊断标准和神经学评估的差异也增加了结果可比性的难度。
NIH 偏倚风险评估显示，研究方法的严谨性参差不齐，存在选择偏倚和结局报告不一致的问题。诊断标准和神经学结局评估的差异可能影响结果的一致性和可比性。观察到的发表偏倚表明，阴性或不确定结果的研究可能在文献中代表性不足，影响了对研究结果的整体解读。部分研究还存在数据缺失的情况，本研究通过优先保证数据报告的透明度，利用现有数据进行分析。
目前用于评估该人群脑损伤的工具可能存在局限性，这也反映在神经学结局的差异上。传统的临床和放射学评估可能低估神经学受累程度，尤其是在急性期。近期研究表明，早期 MRI 结合定量表观扩散系数（ADC）测量有助于提高对 STEC-HUS 患者脑部受累的检测。Bültmann 等人发现，即使在标准 MRI 序列显示正常的区域，也能检测到 ADC 改变，且神经学结局较差的患者 ADC 异常更广泛。这提示早期定量 MRI 有助于识别有持续性神经后遗症高风险的儿童，在未来评估依库珠单抗等疗法的干预性研究设计中应予以考虑。
这些局限性凸显了开展高质量 RCT 研究的必要性，以明确依库珠单抗对儿童 STEC-HUS 神经学结局的影响，确定其明确的使用指征、最佳使用时机和潜在的联合治疗方案。还需要长期随访来评估慢性神经后遗症和疗效的持续性。深入了解 STEC-HUS 的病理生理学，有助于开发更有针对性的治疗方法和优化患者选择标准。未来研究应聚焦于识别严重神经学受累的临床和实验室预测指标，以便更好地筛选出能从特定治疗中获益的患者。
结论
本系统评价和荟萃分析评估了依库珠单抗在治疗儿童重症 STEC-HUS 中的作用，尤其是对神经学结局的影响。研究结果表明，虽然依库珠单抗在有神经学并发症的患者中使用更为普遍，但其改善神经学结局的疗效尚不确定，与标准支持治疗相比没有明显优势。
现有证据受限于纳入研究的回顾性设计、小样本量以及缺乏针对神经学结局的 R
