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胰腺癌（PDAC）预后差，免疫治疗对多数 PDAC 疗效有限，但 MSI-H/dMMR 状态的肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。研究人员开展新辅助帕博利珠单抗治疗 MSI-H/dMMR PDAC 的研究，发现其可使肿瘤降期并成功手术切除，为这类患者治疗提供新方向。
在癌症的世界里，胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）是出了名的 “狠角色”。它恶性程度高，每年全球有超 50 万新发病例，40 万人因此丧生，是癌症死亡的 “第六大杀手”。PDAC 患者的 5 年总生存率仅约 10% 或更低，主要原因之一是症状出现晚，难以早期发现 。手术切除虽被视为唯一可能治愈的方法，但术后复发率高，2 年复发率达 76.7%。而且，PDAC 的治疗方案取决于疾病分期和肿瘤的可切除性，不同分期治疗方式差异很大。
更棘手的是，约 1% 的 PDAC 存在错配修复缺陷（Deficient Mismatch Repair，dMMR）或微卫星不稳定高（Microsatellite Instability-High，MSI-H）状态，这类患者对常用的化疗药物如 5 - 氟尿嘧啶（FOLFIRINOX 的成分之一）和吉西他滨反应不佳。近年来，免疫治疗兴起，帕博利珠单抗（pembrolizumab）作为一种免疫检查点抑制剂，能靶向程序性死亡受体 1（Programmed Death 1，PD - 1），对 MSI-H/dMMR 癌症有较好疗效。不过，免疫治疗对多数 PDAC 效果不佳，因其肿瘤微环境具有免疫抑制性，就像给肿瘤穿上了 “免疫防护服”。但 MSI-H/dMMR 状态的胰腺癌似乎是个例外，对免疫治疗有更好的响应，可目前针对这类胰腺癌使用帕博利珠单抗进行新辅助治疗的研究还非常有限。
为了探索新的治疗方案，来自澳大利亚墨尔本大学医学院等机构的研究人员开展了一项研究。他们发现，新辅助帕博利珠单抗治疗可使 MSI-H/dMMR 的 PDAC 成功降期并实现手术切除，这一研究成果发表在《Journal of Gastrointestinal Cancer》上。
研究人员主要采用了影像学检查（如 MRI、FDG - PET 扫描）、病理活检及免疫组化分析等技术。通过对一名患有 Lynch 综合征且确诊为 MSI-H/dMMR PDAC 的 45 岁女性患者进行研究，观察新辅助帕博利珠单抗治疗的效果。
在病例描述方面，患者经历丰富。2011 年，39 岁的她被诊断出胃癌，接受了术前化疗（ECX 方案）和手术（全胃切除术、脾切除术和远端胰腺切除术），术后病理显示为低分化腺癌，且存在 MSI-H/dMMR 状态，随后又进行了术后 FLOT 化疗，基因检测发现她患有 Lynch 综合征。2016 年，她接受了预防性双侧附件切除术，2023 年发现结肠高级别发育异常病变并进行了内镜下黏膜切除术（EMR）。同年 7 月，因血糖不稳定，检查发现胰腺头部有病变，经评估为临界可切除的 PDAC。
考虑到患者职业（画家）和之前化疗相关的神经毒性，研究团队为她选择了新辅助帕博利珠单抗治疗，每 3 周静脉注射 200mg，共 4 个周期。治疗效果显著，10 月复查 MRI 显示肿瘤从临界可切除转为可切除状态，FDG - PET 扫描显示病变区域活性明显降低。11 月，患者顺利接受了胰十二指肠切除术，手术过程顺利，术后病理显示残留腺癌仅 10mm（ypT1 N0），无淋巴结转移，切缘阴性（R0）。术后患者继续接受辅助帕博利珠单抗治疗，至今未出现不良反应，且无疾病复发迹象。
从讨论部分来看，该研究意义重大。一方面，手术切除是胰腺癌的关键治疗手段，但多数患者确诊时已处于晚期，无法直接手术。而新辅助免疫治疗使该患者成功降期并实现 R0 切除，缩小了肿瘤体积。另一方面，免疫治疗通常对多数胰腺癌效果不佳，但 MSI-H/dMMR 状态的胰腺癌是个例外。帕博利珠单抗治疗后，患者肿瘤内 CD8+ T 细胞浸润增加，CD4+/CD8+ 比值降低，表明免疫治疗激活了机体的抗肿瘤免疫反应。与以往使用帕博利珠单抗治疗 MSI-H/dMMR 癌症的研究不同，该研究完整展示了新辅助免疫治疗、手术切除及辅助免疫治疗的全过程，证实了帕博利珠单抗在 MSI-H/dMMR PDAC 术前治疗中的有效性。
总体而言，这项研究为 MSI-H/dMMR 的临界可切除或局部晚期 PDAC 患者提供了新的治疗选择。同时也强调了 MSI 检测在临床决策中的重要性，尤其是当传统一线化疗方案不理想时。未来，或许会有更多的患者从这种新的治疗策略中受益，开启胰腺癌治疗的新篇章。
