网络药理学与机器学习助力揭秘光果甘草黄酮类化合物：潜在抗癫痫 AKT1 抑制剂的探索之旅

光果甘草（Glycyrrhiza glabra）植物化合物有潜在抗癫痫作用，但机制不明。研究人员整合网络药理学和基于机器学习（ML）的定量构效关系（QSAR）技术开展研究。发现 19 种活性分子，确定关键化合物，证实其稳定性，为抗癫痫药物研发提供新方向。

　　光果甘草（Glycyrrhiza glabra）的植物化合物据报道可与神经系统靶点相互作用，这些靶点包括与癫痫相关的靶点，并且可能调节癫痫相关靶点。虽然有大量证据支持其潜在的抗癫痫作用，但其潜在的分子机制仍不清楚。本研究旨在通过整合网络药理学和基于机器学习（ML）的定量构效关系（QSAR）技术，阐明光果甘草植物化合物的分子机制。

网络药理学分析确定 AKT1 为关键的癫痫相关靶点，研究人员利用 AKT1 抑制剂开发了四种基于 ML 的二维定量构效关系（2D-QSAR）模型。所开发的模型经过了全面验证，包括内部和外部验证、Y 随机化、统计分析以及适用域评估，以确保模型的稳健性和可靠性。其中，多层感知器（MLP）模型表现最为出色，是最稳健的模型，展现出卓越的预测能力，其训练集相关系数 r²_training = 0.95，测试集相关系数 r²_test = 0.84，交叉验证系数 q² = 0.72 。

MLP 模型准确预测了植物黄酮类化合物的 pIC₅₀值，通过活性图谱模型鉴定出 19 种活性分子。经过药物代谢动力学（ADME）和类药性筛选，将选择范围缩小到 11 种有前景的化合物，以便进一步进行分子对接分析。分子对接结果显示，光果甘草宁（glabranin）和 3’ - 羟基 - 4’ - O - 甲基光果甘草定（3’-hydroxy-4’-O-methylglabridin）是最佳先导化合物，其结合能分别为 - 5.75 kcal/mol 和 - 5.37 kcal/mol。此外，400 ns 的分子动力学模拟证实了光果甘草宁 - AKT1 复合物的结构和构象稳定性，主成分分析、自由能景观以及分子力学泊松 - 玻尔兹曼 / 广义玻恩表面积计算进一步支持了这一结论。

总体而言，这些研究结果突出了光果甘草植物化合物作为有前景的抗癫痫候选药物的潜力，为该领域未来的发展奠定了基础。