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这篇综述聚焦慢性偏头痛（CM）的神经调节治疗。通过 GRADE 系统评估各类神经调节技术的研究证据，探讨其在 CM 治疗中的有效性、安全性及应用建议，为临床治疗提供了重要参考，有助于推动 CM 治疗的发展。
慢性偏头痛的神经调节治疗：GRADE 框架的证据与建议
慢性偏头痛（Chronic Migraine，CM）是一种常见且复杂的神经系统疾病，约影响 2% 的普通人群。它以每月至少 15 天、持续至少 3 个月的偏头痛症状为特征，常对常规药物治疗耐药，给患者日常生活、工作及医疗成本带来沉重负担。近年来，神经调节作为一种新兴治疗方法，在 CM 治疗中受到越来越多关注，但目前其有效性和安全性尚未达成共识。本文通过 GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）系统，全面评估了神经调节在 CM 治疗中的研究证据及推荐强度，并对治疗风险 / 获益、成本、资源利用和患者 / 临床医生偏好等因素进行了探讨。
神经调节技术的分类与应用现状
神经调节技术可分为非侵入性（包括中枢和外周）和侵入性两类。非侵入性技术可用于急性和预防性治疗，而侵入性技术主要用于预防性治疗。
- 非侵入性技术
- 外周刺激
- 眶上神经刺激（Supraorbital Nerve Stimulation，SNS）/ 外三叉神经刺激（External Trigeminal Nerve Stimulation，e-TNS）：通过自粘电极经皮传输电脉冲，刺激眶上神经分支。其作用机制可能与三叉神经或 C2 区域的躯体传入纤维和内脏三叉神经血管传入纤维在脊髓三叉神经核汇聚并通过门控机制调节有关，但确切机制尚不清楚。使用时需每日进行 20 分钟的治疗，刺激强度逐渐增加。现有研究显示其对 CM 的预防有一定效果，但证据确定性较低。
- 非侵入性迷走神经刺激（Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation，n-VNS）：为手持式可穿戴设备，通过经皮传导将刺激信号传递到迷走神经的颈支。其作用机制可能是抑制迷走神经传入纤维向三叉神经尾核的信号传导，调节抑制性神经递质释放，降低三叉神经尾核中的谷氨酸水平，还可抑制皮质扩散性抑制（Cortical Spreading Depression，CSD）等。用于预防时，建议每日进行两次，每次 2 分钟的双侧刺激；用于急性治疗时，需与急性药物同时使用。目前研究表明其在急性和预防性治疗 CM 方面均有一定潜力，但证据确定性也较低。
- 远程电神经调节（Remote Electrical Neuromodulation，REN）：是一种无线可穿戴设备，通过智能手机应用程序控制，可产生特定频率和脉冲宽度的电信号，刺激上臂外周神经，激活 C 和 Aδ 感觉纤维，诱导条件性疼痛调制（Conditioned Pain Modulation，CPM），进而抑制三叉神经颈复合体（Trigeminal Cervical Complex，TCC）内的伤害性传输。急性治疗时可按需使用 45 分钟，预防性治疗时则每隔一天使用 45 分钟。多项研究显示其在急性和预防性治疗 CM 方面均有较好效果，但由于研究存在局限性，证据确定性有所降低。
- 中枢刺激
- 经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）：通过电磁电流调节浅层皮质层的神经元电活动。单脉冲 TMS（sTMS）可增加 CSD 阈值，调节丘脑三叉神经血管神经元的伤害性活动，被认为可用于急性治疗偏头痛；重复 TMS（rTMS）则可通过调节皮质兴奋性发挥预防作用。目前，TMS 治疗 CM 的最佳方案尚未确定，不同研究在刺激类型、脉冲数量、间隔、总疗程和靶向皮质区域等方面差异较大。现有研究表明 sTMS 在急性治疗偏头痛伴先兆方面有效，rTMS 的预防效果则存在争议。
- 经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）：通过放置在头皮上的电极传递低强度直流电，调节皮质兴奋性。阳极刺激通常增加神经元兴奋性，阴极刺激则降低其兴奋性。tDCS 主要用于偏头痛预防，但不同研究在刺激皮质区域、疗程数量和电流强度等方面差异较大。研究显示其在减少偏头痛疼痛频率、持续时间和强度方面有一定效果，且在一些长期研究和联合治疗中也展现出潜力。
- 侵入性技术
- 外周刺激 - 枕神经刺激（Occipital Nerve Stimulation，ONS）：通过手术在枕神经附近植入电极，调节疼痛通路，减少头痛频率和严重程度。其理论依据来自于动物研究中颈部、躯体和硬脑膜传入纤维在三叉神经颈复合体的汇聚，以及枕大神经类固醇注射预防原发性头痛的疗效。然而，多项随机对照试验结果大多令人失望，其长期疗效和安全性仍需进一步研究。
- 中枢刺激
- 深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）：功能性磁共振成像和正电子发射断层扫描显示 CM 患者下丘脑激活和灌注增加，DBS 可通过调节下丘脑参与的疼痛矩阵相关通路缓解疼痛，且其对多巴胺能系统的调节也为治疗耐药性偏头痛提供了理论支持。目前，支持 DBS 用于偏头痛治疗的证据主要来自于轶事病例报告，仍需更多研究。
- 高频 10Hz 脊髓刺激（High Frequency - 10 Hz Spinal Cord Stimulation，HF - 10 SCS）：在 C2 - C3 椎体水平直接向背柱施加电脉冲，可能对 TCC 产生神经调节作用。初步研究显示其对治疗耐药性 CM 有一定效果，但仍需高质量的假对照和长期研究来确认其疗效和安全性。
未来研究方向与展望
尽管神经调节在 CM 治疗中展现出一定前景，但目前临床应用仍有限。未来需要开展大规模、严格控制的研究，以确定其最佳治疗方案。具体来说：
- 对于外周神经调节，需要大样本、长期随访的研究，特别是针对复杂人群如药物过度使用性头痛患者。
- 中枢刺激方法中，tDCS 虽在长期研究中显示出疗效，但刺激参数、电极放置和研究设计的异质性限制了其结果的推广；TMS 则需要更多假对照试验来确定标准化方案。
- 侵入性神经调节方法中，ONS 需改进刺激参数和设备技术；HF - 10 SCS 需要更多高质量研究；DBS 目前仍处于实验阶段，需更多回顾性分析。
此外，技术进步如开发便携式、用户友好的设备，优化和标准化治疗方案，以及跨学科合作，对于推动神经调节在 CM 治疗中的应用至关重要。同时，解决经济障碍，制定统一的报销政策，也将有助于扩大神经调节治疗的可及性。
与其他治疗途径的潜在联系
- 调节 CGRP 通路：降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene - Related Peptide，CGRP）在偏头痛的病理生理中起核心作用，神经调节技术可能间接影响 CGRP 相关机制，但目前联合使用 CGRP 靶向药物治疗和神经调节的临床研究尚未开展，探索两者的协同效应是未来研究的一个有吸引力的方向。
- 肠道菌群与神经调节：越来越多的证据表明肠道 - 脑轴和微生物群在偏头痛病理生理中起作用，神经调节策略（如 nVNS 和 tDCS）的关键靶点迷走神经，是中枢神经系统和胃肠道之间的双向通道。目前虽缺乏相关临床研究，但将神经调节与饮食干预、益生菌或微生物群靶向疗法相结合，可能会提高治疗效果，尤其是对于伴有胃肠道症状或炎症的患者。
结论
神经调节作为一种附加疗法，对于对药物治疗反应不佳、有药物治疗禁忌或副作用、不愿接受药物治疗以及有药物相关性头痛风险的 CM 患者具有潜在价值。将神经调节与药物治疗和生活方式改变相结合，理论上可提高治疗成功率，特别是对于耐药性偏头痛。然而，目前的证据仍然有限，临床应用时需谨慎。在个性化医疗的背景下，根据个体患者的特征优化治疗策略，可能使神经调节成为特定偏头痛表型的补充治疗选择。
