编辑推荐：
本文是关于血管内皮生长因子受体 - 2（VEGFR-2）的综述。阐述了 VEGFR-2 的结构、功能、激活机制及下游信号通路，探讨其在多种疾病（如癌症、糖尿病视网膜病变等）中的作用，介绍相关靶向疗法及耐药机制，并提出应对策略，为相关研究和治疗提供参考。
血管内皮生长因子受体 - 2（VEGFR-2）的结构与功能
VEGFR-2 是调节血管生成和血管发生的关键受体酪氨酸激酶，在生理和病理血管生成中都极为重要。其编码基因位于染色体 4q11 - 12，由 1356 个氨基酸组成，存在多种分子量形式，其中成熟糖基化形式（230kDa）参与细胞内信号转导。
- 分子结构：VEGFR-2 结构包括信号肽、胞外域（ECD）、跨膜域（TMD）、近膜域（JMD）、ATP 结合域（ADB）、激酶插入域（KID）、磷酸转移酶域（PTD）和柔性 C 末端域。这些结构域协同作用，例如 ECD 中的免疫球蛋白样亚结构域负责与配体结合、受体二聚化等；TKD 的保守区域构成活性中心，对激酶活性起关键作用。
- 分子激活：VEGF - A、-C 和 - D 等配体与 VEGFR-2 结合，引发受体二聚化和酪氨酸残基磷酸化，激活下游信号通路。这一过程涉及多个结构域的协同，如 ECD 中的 IgD2 和 IgD3 亚结构域与配体结合，而 IgD4 - 7 亚结构域对 VEGF 介导的 VEGFR 活性和二聚体稳定至关重要。
- 信号通路：VEGFR-2 激活后，通过多种信号通路调节细胞功能。在血管生成过程中，PLCγ - PKC - Raf - MEK - MAPK 通路促进内皮细胞增殖；TSAd - SRC - PI3K - PKB/AKT 通路维持内皮细胞存活；NCK/SRC - p21/Cdc42 - SAPK2/p38 - MAPK 通路参与内皮细胞迁移和调节血管通透性。这些通路相互协作，共同调控血管生成。
VEGFR-2 在血管生成中的作用
- 生理功能：VEGFR-2 在胚胎发育、伤口愈合、女性生殖周期和造血等生理过程中发挥关键作用。在胚胎发育时，它促进血管网络扩展，为组织提供营养和氧气；伤口愈合时，引导新血管在损伤部位形成；在女性生殖系统中，支持卵巢卵泡、黄体和胎盘发育；在造血过程中，调节血细胞谱系的存活、增殖和分化。
- 病理功能：在病理状态下，VEGFR-2 功能异常会导致多种疾病。肿瘤细胞通过过度表达 VEGF 激活 VEGFR-2，促进肿瘤血管生成、生长和转移；在炎症性疾病中，VEGFR-2 激活会增强血管通透性和炎症细胞募集；在糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等眼部疾病中，VEGFR-2 介导的异常血管生成会导致视力受损；在缺血性中风和肺部疾病中，VEGFR-2 的作用较为复杂，既参与血管修复，也可能在某些阶段加重病情。
VEGF 和 VEGFR 靶向疗法
针对 VEGF 和 VEGFR 的靶向疗法旨在阻止 VEGF 配体与受体结合，抑制血管生成过程。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种抗 VEGF 抑制剂，如贝伐单抗（bevacizumab）等，这些药物通过抑制 VEGF 信号通路，在癌症、眼部疾病等治疗中取得一定效果。此外，还有多种多酪氨酸激酶抑制剂及处于临床试验阶段的药物正在研究中，为相关疾病治疗提供更多选择。
VEGFR-2 靶向疗法的耐药机制
尽管 VEGFR-2 靶向疗法有一定疗效，但部分患者会出现耐药现象。主要耐药机制包括：
- VEGF 轴相关改变：肿瘤细胞可上调替代血管生成因子，如 FGF - 1、FGF - 2、TGF - β 等，补偿被抑制的 VEGF 信号；缺氧会诱导 VEGF 表达，激活 HIF1α，促进血管生成；VEGF 受体的突变或过表达也会导致药物疗效降低。
- 非 VEGF 通路：上皮 - 间质转化（EMT）会使肿瘤细胞获得侵袭和转移能力；其他信号通路，如 c - met 通路被激活，也会促进肿瘤生长和血管生成；肿瘤微环境中的骨髓来源细胞、肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞等会分泌细胞因子和血管生成因子，支持肿瘤生长和耐药。
应对 VEGF 耐药的策略
为克服 VEGFR-2 靶向疗法的耐药性，可采用以下策略：
- 联合治疗：同时靶向多个血管生成通路，如将 VEGFR-2 抑制剂与 FGF、PDGF 抑制剂联合，或与 PI3K、mTOR 抑制剂联合，阻断下游信号通路，提高治疗效果。
- 针对缺氧及相关因子：抑制 HIF-1α 和 HIF-2α，减少缺氧介导的代偿性血管生成；改善肿瘤缺氧微环境，增强 VEGFR-2 抑制剂的疗效。
- 调节肿瘤微环境：联合免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD - L1 阻滞剂）与 VEGFR-2 抑制剂，调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能；抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞的活性，破坏肿瘤的促血管生成微环境。
- 改进药物递送和药代动力学：利用纳米颗粒或脂质体包裹 VEGFR-2 抑制剂，提高药物在肿瘤中的穿透性和靶向性；开发持续释放药物的系统，维持肿瘤内有效药物浓度。
VEGFR-2 在血管生成和多种疾病发展中起着核心作用。尽管针对 VEGFR-2 的靶向疗法已取得一定进展，但耐药问题限制了其疗效。未来需要进一步研究 VEGFR-2 的结构和功能，开发更有效的多模态靶向药物，探索联合治疗方案，以克服耐药性，提高相关疾病的治疗效果。
