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为探究脑血管周围间隙（PVS）溶质运输及脑清除机制，研究人员以缺乏 Perlecan 糖胺聚糖（GAG）链的小鼠为对象展开研究。结果发现 GAG 链影响溶质动力学和动脉周围 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积，该研究为相关疾病治疗提供新思路。
在人体的 “小宇宙”—— 大脑中，脑血管周围间隙（PVS）就像一条条隐秘的 “运输通道”，对大脑的物质交换和代谢起着至关重要的作用。脑脊液（CSF）围绕着中枢神经系统（CNS），不仅像 “缓冲垫” 一样保护着大脑免受损伤，还为大脑提供营养物质，并负责清除代谢废物。PVS 作为 CSF 与脑实质神经元组织之间的传导通路，其内部的溶质运输和清除机制一直是神经科学领域的研究热点。然而，目前对于血管基底膜（BM）如何调节 PVS 内的溶质运输，以及这一过程与疾病的关联，仍存在诸多未知。尤其是在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中，β 淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积与 PVS 的功能障碍密切相关，但其中的具体机制尚不明确。为了揭开这些谜团，来自芬兰奥卢大学（University of Oulu）的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Fluids and Barriers of the CNS》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法来深入探究这一课题。在动物模型构建方面，通过基因编辑技术，成功培育出缺乏 Perlecan 糖胺聚糖（GAG）链的小鼠（Hspg2Δ3Δ91 ）。实验技术上，利用活体多光子成像和光漂白后荧光恢复（FRAP）技术，实时观察和分析 PVS 内的流体流动和溶质动力学。同时，采用转录组学、蛋白质组学以及免疫组织化学等方法，全面研究大脑的稳态变化和相关蛋白的表达情况。
研究结果主要涵盖以下几个方面：
- 小鼠模型的构建与验证：通过基因靶向技术删除Hspg2基因的外显子 3 和 91，成功获得缺乏 Perlecan GAG 链的小鼠模型。经检测，该模型小鼠未出现致死现象，且其他 BM 成分的表达未受影响，证实了模型的有效性。
- 对 PVS 流体流入的影响：向小鼠注射可固定的示踪剂卵清蛋白 - 德克萨斯红（OVA - TxRed）后发现，Hspg2Δ3Δ91小鼠的 CSF 示踪剂流入大脑的速度明显延迟。进一步研究发现，这种延迟并非由颅内压（ICP）或水通道蛋白 4（AQP4）表达的变化引起。
- 对溶质穿透和动力学的影响：分析示踪剂沿穿透动脉的穿透情况时发现，尽管Hspg2Δ3Δ91小鼠中示踪剂的存在量减少，但示踪剂沿 BM 的穿透深度并未受到影响。FRAP 实验表明，不同分子量的示踪剂在Hspg2Δ3Δ91小鼠穿透动脉中的荧光恢复时间发生改变，提示其扩散特性受到影响。
- 对脑实质溶质清除的影响：向小鼠脑内注射 OVA - TxRed 后，观察发现Hspg2Δ3Δ91小鼠与正常小鼠在脑实质示踪剂扩散和深颈淋巴结（dcLNs）示踪剂含量上均无显著差异。这表明改变 BM 的 GAG 含量不会影响脑实质溶质的清除。
- 对 Aβ 沉积的影响：将Hspg2Δ3Δ91小鼠与 5xFAD AD 模型小鼠杂交后发现，6 个月大的Hspg2Δ3Δ91 ；5xFAD 小鼠软脑膜动脉周围的 Aβ 斑块体积和数量明显减少。但在 12 个月大时，斑块数量虽显著增加，但体积差异不再明显，提示斑块稳定性发生变化。
研究结论和讨论部分指出，Perlecan GAG 链的缺失影响了穿透动脉 PVS 内的溶质运动和扩散，但对脑实质溶质清除无显著影响。同时，血管周围 BM GAG 链在软脑膜动脉壁 Aβ 斑块形成中发挥作用。这一研究首次揭示了 Perlecan GAG 链在脑血管周围溶质运输和 Aβ 沉积中的重要作用，为深入理解大脑的物质交换机制提供了新的视角。并且，研究结果为将 GAG 链作为治疗靶点，减少 Aβ 聚集、缓解 AD 病理提供了理论依据，为未来相关疾病的治疗开辟了新的研究方向。
