靶向C-MYC的双重抑制策略：Selinexor与JQ1协同治疗急性髓系白血病的创新机制与临床潜力

为解决急性髓系白血病（AML）耐药与复发难题，广州第一人民医院团队开展了一项针对XPO1抑制剂Selinexor与BET抑制剂JQ1协同作用的研究。通过体外细胞模型、小鼠移植瘤模型及患者原代细胞验证，发现两药联用可显著抑制C-MYC表达（蛋白/mRNA水平），诱导细胞凋亡（cleaved PARP↑），并延长模型小鼠生存期。该研究为克服AML治疗瓶颈提供了靶向联合治疗新策略，成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

急性髓系白血病（AML）是造血系统恶性疾病中的"硬骨头"，尽管化疗和靶向治疗不断进步，但耐药和复发仍是横亘在患者生存之路上的两座大山。其中，癌基因C-MYC的异常激活被认为是AML恶性增殖的关键驱动力，但单一靶向策略往往收效甚微。广州第一人民医院的王培宏、胡楚虹等研究者独辟蹊径，将目光投向两种作用机制迥异的药物——核输出蛋白XPO1抑制剂Selinexor（已获批治疗多发性骨髓瘤）和表观遗传调控因子BET蛋白抑制剂JQ1，探索其协同抑制C-MYC通路治疗AML的可能性。这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究，犹如为AML治疗迷宫点亮了一盏双光源探照灯。

研究团队采用多维度技术体系：通过Compusyn软件量化药物协同指数（CI<1为协同），利用CRISPR-Cas9构建BRD4基因敲除细胞验证靶点特异性，在MLL-AF9转基因小鼠、细胞系来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型中评估体内疗效，并结合流式细胞术（检测凋亡率）、Western blot（分析C-MYC蛋白）和qPCR（检测mRNA）阐明机制。

Selinexor和JQ1协同杀伤AML细胞
在Kasumi-1、MOLM13等7种AML细胞系中，两药联用显示强协同效应（CI=0.2-0.6，HSA>10）。50 nM浓度组合即可使凋亡率提升3倍（vs单药），Western blot显示cleaved PARP显著增加。EdU实验证实药物通过阻滞S期增殖诱导凋亡。

双药联合抑制C-MYC表达
机制研究发现，JQ1通过抑制BRD4降低C-MYC转录（qPCR验证mRNA下降50%），而Selinexor阻断C-MYC蛋白核输出（WB显示胞核积累）。CRISPR敲除BRD4后，细胞对Selinexor敏感性提升5倍；反之，过表达C-MYC则使组合疗效降低70%，确证C-MYC是核心靶点。

体内模型验证治疗潜力
在MLL-AF9移植小鼠中，组合用药使骨髓GFP⁺细胞减少85%，脾脏重量恢复近正常（1.2g vs 模型组4.5g），生存期延长2倍。PDX模型显示，患者原代细胞hCD45⁺比例在骨髓、脾脏中分别下降90%和95%，且毒性可控（中性粒细胞仅短暂下降）。

临床样本响应异质性
7例AML原代细胞测试显示，两药在所有样本均呈协同（CI<1），但IC₅₀差异达10倍，提示需个体化用药。值得注意的是，不同遗传背景（包括TP53突变）样本均有效，为广谱应用提供可能。

这项研究首次系统阐释了XPO1与BET抑制剂通过时空维度"双锁"C-MYC的协同机制：JQ1关闭基因转录"开关"，Selinexor则拦截蛋白"运输通道"。相较于临床单用Selinexor仅10%的缓解率，该组合在 preclinical 模型中展现的强效抗白血病活性，为突破AML治疗瓶颈提供了新范式。尤其对于髓外浸润（脾/肝转移）这一临床难题，组合用药显示出独特优势。未来需在更大样本中验证其普适性，并探索与其他靶向药的联用策略，或将重塑AML精准治疗格局。