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卵巢癌（OV）死亡率高且治疗效果不佳，其肿瘤微环境（TME）复杂。研究人员开展了 OV 细胞状态的多维特征研究，确定 32 种细胞状态和 3 种生态型，发现其与临床预后、药物反应相关，为癌症治疗指明新方向。
卵巢癌（Ovarian Cancer，OV）是妇科恶性肿瘤中导致死亡的主要原因，在女性癌症死亡病例中占比达 5%，整体生存率仅 45.6% 。多数患者确诊时已处于癌症晚期，且缺乏有效的早期检测手段。目前，标准治疗方案为细胞减灭术和铂类化疗，但即便患者对化疗和手术有较高的响应率，仍有很高的复发率，最终往往因疾病进展的并发症而离世。
OV 具有高度的异质性，不同的组织学亚型和微环境特征使得寻找与临床密切相关的亚型变得至关重要。此前虽有研究揭示了与 OV 患者预后相关的免疫亚型，但并未充分考虑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中的细胞类型和细胞状态。
随着单细胞 mRNA 测序（single-cell mRNA sequencing，scRNA-seq）技术的发展，其虽能在单细胞分辨率下研究 TME，但存在测序成本高、难以基于特定表型开展大规模队列研究的问题，而且目前缺乏对 OV TME 的大规模批量转录组分析。
为了解决这些问题，海南医学院生物医学信息与工程学院、哈尔滨医科大学等机构的研究人员开展了一项研究。他们通过手动收集 OV 样本的综合转录组，基于机器学习框架对细胞状态和生态型进行表征，相关研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员用到的主要关键技术方法如下：一是手动收集 OV 转录组，从多个公共数据库获取基因表达谱和临床信息，经筛选、标准化和批次校正处理数据；二是进行单细胞测序，收集 OV 的 scRNA-seq 转录组数据，经质量控制和一系列分析流程进行后续研究；三是运用 EcoTyper 等工具，进行细胞状态识别、生态型检测等分析。
下面来看具体的研究结果：
- 确定 OV 细胞状态和生态型：研究人员利用 EcoTyper 分析发现队列，从 12 种细胞类型中确定了 32 种不同的转录定义细胞状态，并发现了 3 种 OV 生态型。不同细胞类型中患者处于不同细胞状态的比例存在显著差异，且生态型与患者年龄、临床生存和治疗反应相关。
- 验证细胞状态的稳定性：在 33 个验证队列和单细胞数据中成功恢复了确定的细胞状态，证明其稳定性。同时发现不同细胞状态在原发性和转移性肿瘤中的分布存在差异，且细胞状态间存在相互作用，这些相互作用在不同信号通路中有所不同，为治疗提供了潜在靶点。
- 细胞状态的功能富集分析：多种细胞状态在癌症标志性通路中显著富集，如上皮细胞 S02、成纤维细胞 S01 和内皮细胞 S03 在 “上皮间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）” 通路富集。此外，不同细胞状态的标记基因在不同生物学过程通路中富集，揭示了细胞状态的功能异质性。
- 免疫细胞状态的调控机制：以 NK 细胞 S01 为例，研究发现关键转录调节因子 YY1 以及 19 种 RNA 结合蛋白（RNA - Binding Proteins，RBPs）与 NK 细胞 S01 相关。这些调节因子与患者生存结局相关，为深入理解细胞状态的调控机制提供了线索。
- 免疫细胞状态与临床预后的关系：构建 32 种细胞状态的预后图谱，发现 7 种细胞类型的细胞状态与患者预后显著相关。其中 6 种细胞状态与较好的预后相关，8 种与较差的预后相关。通过 LASSO 回归构建的风险模型可有效预测患者预后。
- 细胞状态的空间模式分析：利用 Cottrazm 剖析 OV 肿瘤的空间微环境，发现不同细胞状态在恶性（Mal）、肿瘤边界（Bdy）和非恶性（nMal）区域的标记基因得分存在差异，如成纤维细胞 S01 和 NK 细胞 S01 在 Mal 区域得分高，与不良预后一致；NK 细胞 S03 在 nMal 区域得分高，与较好预后一致。
- 免疫亚型与药物反应的关系：多数细胞状态对铂类 / 紫杉醇敏感，如 NK 细胞 S01 对多种药物疗效良好。通过计算 743 种药物的反应值，发现多数细胞状态可预测 OV 药物反应，且 NK 细胞 S01 等细胞状态在化疗敏感组显著富集，验证了细胞状态在预测药物反应中的准确性。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过多维分析全面表征了 OV 患者的 TME，确定的多种细胞状态和生态型为理解 OV 的异质性提供了独特视角。研究还确定了与癌症进展、临床结果相关的细胞状态，以及关键的转录因子、RNA 结合蛋白和信号通路，这些发现有望成为未来实验研究的潜在靶点。此外，研究揭示了细胞状态与患者预后的关系，构建的预后图谱可帮助判断患者结局；同时发现细胞状态可预测 OV 治疗效果，为临床治疗提供了重要依据。
综上所述，该研究成果为卵巢癌的诊断和治疗提供了新的方向和靶点，对推动卵巢癌的精准治疗具有重要意义。
