编辑推荐：
在神经炎症相关疾病研究中，为明确氯丙嗪（CPZ）抑制小胶质细胞 Kv1.3 通道机制，研究人员用表达人 Kv1.3 通道的非洲爪蟾卵母细胞开展研究。结果显示 CPZ 直接抑制 Kv1.3 通道，且不依赖电压。这有助于理解 CPZ 抑制神经炎症的机制。
在神奇的大脑世界里，小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的 “免疫卫士”，时刻守护着大脑的健康。当遇到外部病原体入侵或急性脑损伤时，小胶质细胞会迅速 “变身”，从安静的守护者转变为活跃的 “战斗员”，释放出促炎细胞因子，引发神经炎症。这看似是身体的一种自我保护机制，但如果炎症反应失控，就会像脱缰的野马，对神经元的正常功能造成严重破坏，影响神经元的兴奋性、突触形成、突触可塑性，甚至认知功能。如今，越来越多的研究发现，阿尔茨海默病、自闭症、抑郁症等多种神经和精神疾病，都与神经炎症有着千丝万缕的联系。
在小胶质细胞中，离子通道就像一个个精密的 “开关”，掌控着神经炎症的 “阀门”，其中 Kv1.3 通道更是在神经炎症和多种疾病的病理过程中扮演着关键角色。而氯丙嗪（CPZ）作为一种常用的抗精神病药物，不仅能治疗精神疾病，还展现出了抗炎的 “隐藏技能”，它可以降低内侧前额叶皮质（mPFC）小胶质细胞中 Kv1.3 的活性，从而减轻炎症反应。然而，CPZ 在 mPFC 中发挥作用的具体机制却像一团迷雾，让人捉摸不透。因为 mPFC 中细胞类型多样，CPZ 又能抑制多巴胺受体，所以它到底是直接作用于 Kv1.3 通道，还是通过其他受体或细胞间接发挥作用，一直是科学界争论的焦点。为了揭开这个谜团，来自首尔国立大学牙科学院生理学系和江原国立大学医学院生理学系的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Molecular Brain》杂志上。
研究人员为了深入探究 CPZ 对 Kv1.3 通道的作用机制，采用了多种关键技术方法。他们利用非洲爪蟾卵母细胞的异源表达系统，将编码人 Kv1.3 通道的互补 RNA（cRNA）注入卵母细胞中。随后，运用双电极电压钳技术，在不同条件下精确测量 Kv1.3 通道的电流变化，以此来研究 CPZ 对通道的影响 。
1. CPZ 直接抑制人 Kv1.3 通道电流
研究人员通过双电极电压钳实验，监测施加 100 μM CPZ 后 Kv1.3 通道的稳态电流和峰值电流变化。结果发现，CPZ 能在 6 分钟内迅速抑制峰值电流和稳态电流，并且这种抑制作用呈现出明显的浓度依赖性。在 1 - 100 μM 的浓度范围内，随着 CPZ 浓度的增加，对 Kv1.3 通道电流的抑制效果愈发显著。这表明 CPZ 能够直接作用于 Kv1.3 通道，无需借助其他离子通道或受体，如多巴胺 D2 受体，就能实现对通道电流的急性抑制。
2. Kv1.3 通道被 CPZ 抑制不具有电压依赖性
研究人员在不同的电位水平下，比较 CPZ 对 Kv1.3 电流的抑制率。结果显示，在 30 μM CPZ 处理 6 分钟的情况下，从 - 20 mV 到 + 50 mV 的不同测试电压下，CPZ 对 Kv1.3 峰值电流和稳态电流的抑制率并无显著差异，且这种电压独立性在 0.1 - 100 μM 的 CPZ 浓度范围内均成立。这说明 CPZ 对 Kv1.3 通道的抑制作用不受电压变化的影响，无论细胞膜处于何种电位状态，CPZ 都能稳定地发挥其抑制功能。
3. CPZ 对 Kv1.3 通道激活和失活时间常数的影响
研究人员探究 CPZ 对 Kv1.3 通道激活和失活时间常数的影响。实验数据表明，30 μM 和 100 μM 的 CPZ 处理 12 分钟后，对通道激活时间常数影响较小；但却能显著降低通道的失活时间常数，使 Kv1.3 通道更快地进入失活状态。这意味着 CPZ 对 Kv1.3 通道失活过程的影响大于对激活过程的影响，加速了通道的失活进程。
4. CPZ 对稳态 Kv1.3 通道激活和失活的影响
研究人员使用双脉冲协议诱发尾电流，通过拟合玻尔兹曼方程得到稳态激活和失活曲线。对比对照组和 100 μM、300 μM CPZ 处理组的曲线参数，发现各组之间的斜率（k）和半激活电压（V1/2）并无显著差异。这说明在 100 μM 和 300 μM 的浓度下，CPZ 对 Kv1.3 通道的稳态激活和失活动力学没有明显影响，通道的激活和失活门控特性并未因 CPZ 的存在而发生显著改变。
5. CPZ 对 Kv1.3 通道失活恢复的影响
研究人员采用双脉冲协议，研究 CPZ 对 Kv1.3 通道从 C 型失活中恢复的影响。实验结果显示，在对照组和 100 μM CPZ 处理组中，通道从失活中恢复的过程均符合单指数函数，且两者的时间常数相近。这表明 CPZ 的解离速率与通道在正常状态下开放和关闭状态之间的转换速率相当，进而解释了 CPZ 对 Kv1.3 通道产生使用非依赖性抑制的原因。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：CPZ 能够直接作用于 Kv1.3 通道，以一种独特的 “掩蔽阻断” 方式抑制通道电流。它不依赖于电压，对通道的激活和失活门控没有显著影响，但能够加速通道的失活过程，稳定通道的关闭状态。这一发现意义重大，它明确了 CPZ 抑制神经炎症的关键机制，证实了 Kv1.3 通道是 CPZ 发挥抗炎作用的重要靶点，为理解 CPZ 在神经系统疾病治疗中的作用提供了新的视角。同时，也为开发针对 Kv1.3 通道的新型免疫抑制药物提供了理论依据，有助于推动神经炎症相关疾病治疗手段的创新和发展 。
