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乳腺癌治疗面临挑战，细胞外基质（ECM）在其进展和耐药中作用关键，但其在乳腺癌中的组成模式及功能不明。研究人员分析乳腺癌患者转录组和基因组数据，发现 ECM 簇，构建预后模型，确定 CFD 和 ANGPTL4 + 成纤维细胞为免疫治疗潜在生物标志物，为乳腺癌治疗提供新方向。
在肿瘤的世界里，乳腺癌是女性健康的一大威胁。细胞外基质（ECM）如同肿瘤生长的 “土壤”，对肿瘤的发展和药物抵抗有着至关重要的影响。然而，这片 “土壤” 在乳腺癌中到底是什么模样，又如何发挥作用，一直是困扰科学界的谜题。为了揭开这些谜团，哈尔滨医科大学的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在了《Molecular Medicine》上。
一直以来，人们知道 ECM 的重塑在肿瘤进展中扮演关键角色，它能通过多种机制促进癌细胞增殖、迁移和侵袭，还会阻碍免疫细胞和治疗药物的进入。在乳腺癌中，ECM 的变化也有迹可循，比如高乳腺密度基质与 ECM 积累有关，且影响肿瘤发生。此前的研究虽然揭示了 ECM 的一些重要性，但不同分子亚型的乳腺癌是否具有不同的 ECM 特征，以及这些特征如何影响免疫微环境，进而影响免疫治疗效果，仍然是未知的领域。这就像在黑暗中摸索，急需一道光来照亮前行的路。
为了回答这些问题，研究人员开展了一项综合性研究。他们从多个数据库收集数据，包括 TCGA 数据库中乳腺癌患者的转录组和基因组数据，以及其他 10 个独立的公共队列数据。通过非负矩阵分解（NMF）算法，根据 ECM 成分和调节因子的特征对患者进行分类，还运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）来识别与 ECM 簇相关的核心基因。
研究结果令人眼前一亮。首先，通过 NMF 分析，研究人员在 TCGA 数据库中识别出三种 ECM 簇：C1（神经元）、C2（ECM）和 C3（免疫）。这三种簇有着不同的分子特征和临床意义，C2 簇患者的预后明显较差。接着，WGCNA 分析确定了与每个 ECM 簇相关的核心差异表达基因（DEGs），这些基因参与了不同的生物学过程，如神经相关信号、ECM 重塑和免疫反应等。
随后，研究人员构建了基于 ECM 簇特异性 DEGs 的机器学习模型来预测乳腺癌预后。他们将数据分为训练队列和测试队列，通过多种算法的比较，最终确定随机森林（RSF）算法构建的模型效果最佳。该模型计算出的 ECM 指数（ECI）与患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）显著相关，高 ECI 患者的预后较差。
在探索 ECI 与肿瘤微环境（TME）的关系时，研究人员发现 C2 或 ECIHigh 患者的成纤维细胞浸润较高，免疫细胞浸润较低。进一步的单细胞转录组分析表明，CFD + 和 ANGPTL4 + 成纤维细胞是乳腺癌中 B 细胞的关键调节因子，它们通过不同的信号通路调节 B 细胞谱系。
最后，研究人员研究了 CFD 和 ANGPTL4 在癌症患者免疫治疗预后中的作用。结果显示，CFD 与乳腺癌患者的 OS 改善相关，能增强免疫治疗的疗效；而 ANGPTL4 似乎会降低免疫治疗的效果。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们成功识别出乳腺癌患者中不同的 ECM 簇，这些簇与患者生存结局密切相关。基于此构建的预后模型能有效预测乳腺癌患者的预后。更重要的是，他们发现 CFD 和 ANGPTL4 对免疫治疗效果有着相反的影响，这为乳腺癌免疫治疗提供了新的靶点和方向。未来，针对 ANGPTL4 和 CFD 的靶向干预策略有望成为改善乳腺癌免疫治疗的新途径，例如开发阻断 ANGPTL4 功能的抗体或小分子抑制剂，以及利用 CFD 激动剂增强患者的免疫反应。
总的来说，这项研究不仅为预测乳腺癌预后提供了新的生物标志物，还为乳腺癌免疫治疗开辟了新的道路，让我们在攻克乳腺癌的征程上又迈出了坚实的一步。
研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法有：收集多个数据库的转录组和基因组数据，包括 TCGA-BRCA、GSE96058、Metabric 及多个 GEO 数据库数据；运用 NMF 算法对数据进行分类，确定 ECM 簇；通过 WGCNA 分析确定核心基因；利用多种机器学习算法构建预后模型；对单细胞 RNA 测序数据进行分析，明确细胞间的相互作用。
