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蛋白质 - 蛋白质相互作用网络（PPINs）无法完全描述蛋白质相互作用的动态性，而生化途径（BPs）模拟又受限于参数获取和计算成本。研究人员开展基于深度图网络（DGNs）推断 PPINs 敏感性的研究，结果表明该模型预测有效，且 PPIN 结构对推断很重要。此研究为药物设计等提供新方法。
在生命科学的微观世界里，蛋白质之间的相互作用如同一场精密而复杂的 “舞蹈”，它们的一举一动都关乎着生命活动的正常运转。蛋白质 - 蛋白质相互作用网络（PPINs）试图展现这场 “舞蹈” 的全貌，然而它就像一张静态照片，虽能呈现已知的蛋白质相互作用，但无法捕捉蛋白质相互作用的动态变化，那些微妙的动态信息被无情地遗漏了 。而生化途径（BPs）则像是记录这场 “舞蹈” 动态过程的短片，通过数值模拟可以研究其动态特性，如敏感性（衡量输入分子浓度变化对输出分子稳态浓度的影响）。可遗憾的是，现有 BPs 仅覆盖了相互作用组的一小部分，并且模拟常常因为缺乏动力学参数或计算成本过高而受阻。为了填补这一研究空白，来自意大利比萨大学（University of Pisa）的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《BMC Bioinformatics》上。
研究人员的目标是利用从 BPs 计算得到的动态特性来丰富 PPINs，构建一个能够直接从 PPINs 预测敏感性的模型。为实现这一目标，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们从 BioModels 数据库获取 1063 个手动策划的模型，将其转换为常微分方程（ODE）系统并模拟至稳态，计算分子物种对之间的敏感性，创建了 DyBP 数据集 。接着，把敏感性信息映射到 BioGRID 蛋白质 - 蛋白质相互作用网络上，得到 DyPPIN 数据集。最后，利用深度图网络（DGNs）对 DyPPIN 数据集进行训练，以预测蛋白质之间的敏感性关系 。
下面让我们深入了解一下具体的研究结果：
- 数据集分析：DyPPIN 数据集包含 17169 个样本，来自 279 个不同的 BPs，数据集中非敏感性样本占比 67.6%，存在类别不平衡问题。数据集中的图大多较小，拓扑特征符合典型生物网络特征。同时，该数据集涵盖的蛋白质和相互作用在 BioGRID 中占比较小，但多数蛋白质存在于多个 BPs 中。
- 模型性能评估：研究人员在三个不同的用例（UC1：未知输入 / 输出对；UC2：未知蛋白质；UC3：未知子图）下评估模型性能。结果显示，在 UC1 中，DGN 模型结合图结构和蛋白质嵌入表现最佳；UC2 中，添加蛋白质嵌入的 DGN 模型能更好地泛化；UC3 中，DGN 模型相比不利用图结构的模型，在泛化到未知拓扑方面表现更优 。这表明 PPIN 拓扑结构是推断敏感性的重要信号，添加蛋白质嵌入可提升模型性能。此外，使用单热编码作为蛋白质标识符的实验表明，模型主要受益于子图拓扑结构 。
- 误差分析：通过对误分类样本的分析发现，预测准确性与聚类系数（CC）有关，CC 适中到较高时预测更准确；输入 - 输出距离和图大小也与模型性能相关，距离增加、图过小或过大都会使性能下降 。
- 案例研究与应用场景：研究人员以 2 型糖尿病（T2D）为例进行案例研究，仅基于网络拓扑结构预测胰岛素（INS）和胰高血糖素（GCG）对候选调节因子的敏感性。结果显示，BACH2 在调节胰岛素和胰高血糖素方面可能具有重要作用，这表明该研究方法能仅基于网络结构推断相关相互作用 。该方法在药物靶点识别、药物再利用和个性化医学等领域也具有潜在应用价值。
在结论与讨论部分，研究人员构建的基于 DGN 的框架，能够通过 BP 层面的信息推断 PPIN 层面的敏感性，并创建了 DyBP 和 DyPPIN 两个公开数据集 。不过，该模型在预测 PPIN 中距离较远的蛋白质对以及对完全未知的 PPIN 子图的泛化能力方面还有提升空间。未来研究可拓展到分析其他参数的敏感性、预测其他动态特性、应用于其他生物网络，以及添加复杂节点和边特征以编码更多信息等方向。这项研究为理解蛋白质相互作用的动态特性提供了新视角，为药物设计、疾病研究和个性化医疗等领域开辟了新途径，有望推动生命科学和健康医学领域的进一步发展。
