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类风湿关节炎（RA）发病机制复杂，为探究其风险因素与抗修饰蛋白自身抗体（AMPAs）关系，研究人员分析 618 例 RA 患者。结果显示吸烟主要与 IgA 型 AMPA 相关，HLA-DRB1 共享表位等位基因（SE）与 ACPA-IgG 相关。这为理解 RA 病理提供新视角。
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人困扰的自身免疫性疾病，它就像隐藏在身体里的 “捣乱分子”，严重影响着患者的生活质量。患者体内会出现针对修饰蛋白的自身抗体，也就是抗修饰蛋白自身抗体（Anti-modified Protein Autoantibodies，AMPAs）。但目前，不同 AMPA 亚型与各种风险因素之间的关系还如同迷雾一般，让人难以捉摸。特别是吸烟这个重要的环境因素，它主要作用于肺部，却不清楚是否与特定的 AMPA 亚型，比如 IgA，有着特殊的联系，而这种联系或许能揭示 RA 的发病起源是否与黏膜有关。为了揭开这些谜团，来自荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）等多个研究机构的研究人员展开了深入的研究 。他们的研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》上，为我们理解 RA 的发病机制带来了新曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了荷兰的莱顿早期关节炎诊所（Leiden early arthritis clinic，EAC）、“鹿特丹早期关节炎队列治疗”（treatment in the Rotterdam Early Arthritis Cohort，tREACH）以及苏格兰早期类风湿关节炎（Scottish Early Rheumatoid Arthritis，SERA）起始队列中的患者数据。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测量患者血清中的多种抗体，包括抗瓜氨酸化蛋白抗体（Anti-citrullinated Protein Antibodies，ACPA）、抗乙酰化蛋白抗体（Anti-acetylated Protein Antibodies，AAPA）等不同亚型。同时，运用基因分型技术确定遗传风险因素，并利用逻辑回归分析和 Meta 分析等统计学方法探究抗体、风险因素之间的关联。
下面来看具体的研究结果：
- AMPA 亚型的频率：研究人员在 EAC 队列中研究了 AMPA 亚型的频率，发现 ACPA-IgG 在 51% 的患者中存在，AAPA-IgG 在 34% 的患者中存在。而且，AAPA 的 IgM 和 IgA 在 IgG 阴性患者中也有出现，而 ACPA 的 IgA 和 IgM 几乎只在 IgG 阳性患者中存在1。
- 吸烟与 AMPA 亚型的关联：通过对莱顿 EAC 队列的研究，发现吸烟与多种不同亚型的自身抗体有关，不过进一步分析发现，吸烟主要与同时存在 IgG 和 IgA-AMPA，或同时存在 IgM 和 IgA - 类风湿因子（Rheumatoid Factor，RF）的患者相关。校正抗体水平后，吸烟与 AMPA-IgG 的关联消失，而与 ACPA-IgA 和 AAPA-IgA 的关联依然存在。Meta 分析也证实，吸烟与 ACPA-IgA 单阳性和双阳性（ACPA-IgA + ACPA-IgG +）的 RA 患者显著相关23。
- AMPA 亚型与遗传风险因素的关联：研究聚焦于 RA 最重要的遗传风险因素 ——SE 等位基因。结果发现，SE 与 ACPA-IgG 阳性显著相关，在有两份 SE 拷贝的患者中这种关联更强。但分层分析显示，在 ACPA-IgG 存在的情况下，SE 与 ACPA-IgA、ACPA-IgM 或 AAPA 亚型并无关联。Meta 分析也验证了这一结果45。
- 交互作用分析：已知 SE 等位基因和吸烟在 RA 发病中存在交互作用，研究人员发现这种交互作用仅存在于同时携带 ACPA-IgA 和 ACPA-IgG 的患者中。在 AAPA 方面，也观察到类似趋势，但在 ACPA 阳性患者中，SE 和吸烟对 AAPA 不存在交互作用67。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究表明，吸烟主要与 AMPA-IgA 相关，而 SE 与 ACPA-IgG 相关，吸烟和 SE 的交互作用仅在 ACPA-IgA 和 ACPA-IgG 双阳性的患者中存在。这一结果为 RA 的病理生理学理解提供了关键信息，有力支持了吸烟可能通过诱导黏膜局部（自身）免疫反应影响 RA 发病的假说。不过，吸烟与 AMPA-IgA 之间的具体机制尚未完全明确，未来还需要进一步研究，探索 ACPA-IgA 的产生是否仅由肺部吸烟引起，还是受其他刺激和黏膜部位的影响。此外，研究也存在一定局限性，如部分患者吸烟数据有限，某些亚分析存在共线性问题等，但这并不影响其为后续研究指明方向。
