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口腔鳞癌（OSCC）治疗棘手，为探究细胞内细菌脂多糖（LPS）在 OSCC 中的作用，研究人员用多种细胞系实验。结果发现 LPS 可诱导细胞焦亡（pyroptosis）等，促进肿瘤进展。这为 OSCC 治疗提供新思路。
在人体的口腔中，一场看不见的 “战争” 时刻都在上演。口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为头颈部组织中最常见的恶性肿瘤，严重威胁着全球人类的健康。尽管现代医学在诊断和治疗技术上不断进步，但 OSCC 患者的 5 年生存率在许多国家仍徘徊在 60% 左右，比如芬兰和瑞典。
传统的风险因素，像烟草使用、过度饮酒和人乳头瘤病毒（HPV）感染，早已被人们熟知。然而，相当一部分 OSCC 病例是由口腔潜在恶性疾病（OPMDs）发展而来，例如口腔白斑，这类疾病常伴有发育异常的变化和慢性炎症，这也使得 OSCC 的病因变得更加复杂。
近年来，越来越多的证据表明，口腔微生物群，尤其是细菌，与 OSCC 的发病机制有着密切的联系。其中，革兰氏阴性菌的增多以及革兰氏阳性菌的减少在 OSCC 和 OPMD 组织中都有出现。而脂多糖（LPS）作为革兰氏阴性菌外膜的关键成分，不仅能在细胞外激活经典的炎症反应，还能进入细胞内激活非经典炎性小体途径，引发细胞焦亡（pyroptosis，一种裂解性细胞死亡形式），并分泌白细胞介素 - 18（IL-18）和白细胞介素 - 1β（IL-1β）等促炎细胞因子 。不过，细胞内 LPS 在调节 OSCC 进展中究竟扮演着怎样的角色，此前却鲜有人深入探究。
为了揭开这个谜团，来自芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）的研究人员 Shrabon Hasnat、Marjut Mets?niitty 等人开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Medical Oncology》上，为我们深入了解 OSCC 的发病机制带来了新的曙光。
研究人员主要运用了细胞转染、细胞毒性检测、酶联免疫吸附测定（ELISA）、Transwell 侵袭和迁移实验、实时细胞增殖监测、肿瘤细胞管腔形成实验等技术方法，还使用了多种细胞系，包括正常人口腔角质形成细胞（HOKs）、HPV 转化的口腔角质形成细胞（IHGK）以及三种 OSCC 细胞系（HSC-3、UT-SCC-24 A 和 UT-SCC-24B ）。
细胞内 LPS 在不同细胞中的细胞毒性差异
研究人员将超纯细菌 LPS 转染到不同细胞中，通过检测乳酸脱氢酶（LDH）释放来评估细胞毒性。结果发现，在正常的 HOKs 细胞中，LPS 转染并没有明显影响 LDH 释放；但在 IHGK 和 OSCC 细胞系中，LPS 转染显著增加了 LDH 释放，这表明细胞内 LPS 在 HPV 转化和癌细胞中可诱导细胞毒性变化，引发裂解性改变，而正常口腔上皮细胞对 LPS 诱导的细胞毒性似乎具有一定抗性。
细胞内 LPS 激活非经典炎性小体并引发细胞因子分泌
由于观察到细胞毒性变化，研究人员进一步探究细胞内 LPS 是否激活了非经典炎性小体途径。他们通过 ELISA 检测细胞培养上清液中 IL-18 和 IL-1β 的浓度。结果显示，LPS 转染显著增加了 IHGK 和 OSCC 细胞中 IL-18 的分泌，同时，IL-1β 在 IHGK 和部分 OSCC 细胞（如 HSC-3）中的分泌也明显升高，这表明细胞内 LPS 激活了非经典炎性小体，促进了促炎细胞因子的分泌，营造了促炎的微环境。
细胞内 LPS 增强转移性癌细胞的侵袭能力
为了研究细胞内 LPS 引发的促炎反应是否会转化为癌细胞侵袭能力的增强，研究人员进行了 Transwell 侵袭实验。结果发现，转移性的 HSC-3 和 SCC-24B 细胞在暴露于 LPS 转染细胞的焦亡上清液后，侵袭能力显著增加；而原发性的 SCC-24A 细胞则没有明显变化。此外，转移性细胞激活后释放的上清液还能增强原发性肿瘤细胞的侵袭能力，这表明细胞内 LPS 更倾向于增强转移性癌细胞的侵袭潜力，并且可以通过旁分泌信号影响邻近细胞的侵袭能力。
细胞内 LPS 促进 HPV 转化口腔角质形成细胞增殖
对于 HPV 转化的口腔角质形成细胞，研究人员进行了增殖和迁移实验。结果显示，暴露于细胞内 LPS 激活细胞的上清液后，IHGK 细胞的增殖速率显著提高，但迁移能力并未受到明显影响。这说明非经典炎性小体激活可刺激 HPV 转化细胞的增殖，但不增强其迁移能力，符合癌前上皮变化的非侵袭性特征。
细胞内 LPS 促进转移性癌细胞的管腔形成
鉴于转移性癌细胞在非经典炎性小体激活后侵袭能力增强，研究人员进一步研究细胞内 LPS 对肿瘤表型可塑性的影响，特别是管腔形成（tubulogenesis，与肿瘤血管生成拟态相关，是侵袭性肿瘤表型的标志）。实验结果表明，转移性的 HSC-3 和 SCC-24B 细胞在暴露于焦亡上清液后，形成了大量类似血管的管状结构，这表明细胞内 LPS 可能通过诱导癌细胞衍生的管腔形成来增强肿瘤的侵袭性和表型可塑性。
综合以上研究结果，研究人员发现细胞内细菌 LPS 在 OSCC 的发展过程中可能并非只是 “旁观者”，而是通过激活非经典炎性小体，引发细胞焦亡，并促进促炎细胞因子的分泌，营造了一个有利于癌细胞侵袭和血管生成的肿瘤微环境（TME），尤其是在转移性肿瘤中表现得更为明显。
这项研究不仅拓宽了我们对口腔癌变过程中微生物群与肿瘤相互作用的理解，还揭示了一个此前未被充分重视的治疗方向 —— 靶向细胞内 LPS 或其下游炎性小体途径可能是抑制 OSCC 肿瘤侵袭性的有前景的策略。不过，目前的研究只是在体外模型中进行，未来还需要更多的体内模型研究和临床队列验证，以进一步明确这些发现的临床应用价值，为 OSCC 患者带来新的希望。
