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本文聚焦头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）手术切缘检测，阐述荧光引导手术（FGS）的多种策略，包括自体荧光、被动靶向和主动靶向。主动靶向中，EGFR 是常用靶点，而 αVβ6 整合素等新靶点展现出潜力，为提升手术精准度提供方向。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）概述
头颈部鳞状细胞癌是起源于上消化道口腔、咽和喉黏膜上皮的恶性肿瘤家族。据 Global Cancer Observatory（GLOBOCAN 2020）数据，2020 年全球有 93.1 万新发病例和 46.6 万死亡病例。饮酒、吸烟和人乳头瘤病毒（HPV）感染是主要风险因素，患者 5 年生存率约 50%，且受疾病分期影响大。手术是主要治疗手段，但肿瘤解剖复杂，难以区分健康与癌组织及检测微病灶，易导致手术切缘阳性，影响患者预后。手术切缘状态是患者生存的首要预后因素，目前对阴性切缘定义尚无严格共识，多数研究以距离肿瘤≥5.0mm 为准。临床常用冰冻切片评估切缘，但该技术耗时且易受组织变形等因素影响。
荧光引导手术（FGS）
荧光引导手术基于健康与癌组织的荧光差异，能实时传递肿瘤位置和远处病灶信息，辅助手术切除，可用于手术不同阶段和标本分析。使用红或近红外范围发射的荧光团可提高成像对比度，因为该波段在生物组织中光吸收低、穿透性好且组织自发荧光少。
- 基于自体荧光的 FGS：皮肤和口腔黏膜含有多种内源性荧光团，癌变时其数量改变，导致癌组织自体荧光减弱，颜色比健康组织深。VELscope 是 FDA 批准的利用组织自体荧光差异的设备，激发口腔黏膜产生绿色荧光。相关研究表明，光学荧光成像（OFI）比传统口腔检查（COE）敏感性高，但特异性较低。使用 VELscope 的自体荧光可视化（AFV）可降低口腔鳞状细胞癌（OSCC）和高级别病变的局部复发率，且在分子层面能更精确评估切缘。不过，AFV 也存在局限性，如受光穿透深度限制，不适用于深部肿瘤；低分化癌细胞易导致假阴性，溃疡、炎症和放疗后的良性组织及角化过度易导致假阳性。总体而言，AFV 可作为 COE 的补充工具辅助确定肿瘤切缘。
- 基于被动靶向的 FGS：使用外源性荧光团可增强成像对比度，荧光造影剂借助增强渗透和滞留效应（EPR）被动积聚在肿瘤中。肿瘤血管系统紊乱、血管通透性增加且淋巴引流系统缺陷，有利于纳米颗粒和大分子在肿瘤内积聚。
- 吲哚菁绿（ICG）：ICG 是 FGS 中常用的荧光团，经 FDA 批准用于评估心脏输出、肝脏血流等。在 HNSCC 中，ICG 可用于前哨淋巴结定位和肿瘤识别。多项研究表明，ICG 能辅助肿瘤识别和切除，但在评估切缘时存在一定局限性，如部分病例出现假阴性结果。荧光寿命（FLT）成像比荧光强度成像更能反映肿瘤微环境特征，在肿瘤切缘识别方面具有优势。
- 5 - 氨基乙酰丙酸（5-ALA）：5-ALA 进入细胞后参与血红素生物合成途径，癌细胞因血红素途径改变，更容易积累 5-ALA，进而形成高荧光的原卟啉 IX（PpIX）。5-ALA 介导的 FGS 在喉癌和口腔癌中应用，可突出癌组织，但也可能出现假阳性结果。被动靶向方法在肿瘤切除和切缘评估方面有一定益处，但特异性有限，且受 EPR 效应影响，在肿瘤晚期效果欠佳。
- 基于主动靶向的 FGS：主动靶向通过配体 / 受体或抗体 / 抗原表位的特异性相互作用将造影剂递送至肿瘤，需寻找癌细胞高表达而健康细胞低表达或不表达的靶点，以提高成像对比度和切缘评估准确性，同时可减少产品剂量，降低对健康细胞的潜在细胞毒性。
- 表皮生长因子受体（EGFR）：EGFR 是跨膜糖蛋白受体，在 90% 的 HNSCC 中过表达。西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）是常用的靶向 EGFR 的抗体，与近红外染料 IRDye800 CW 结合后用于 FGS。多项临床研究表明，EGFR 靶向的 FGS 能有效识别肿瘤和评估切缘，但也存在假阳性等问题。
- αVβ6 整合素：αVβ6 整合素是跨膜异二聚体糖蛋白，生理条件下在胚胎发育和组织修复时表达，在多种癌症中过表达，在 HNSCC 中表达率达 80 - 100%，且在肿瘤侵袭前沿和浸润细胞中高表达，而在健康上皮中不表达或低表达，是 FGS 的潜在理想靶点。体外和动物实验显示，靶向 αVβ6 整合素的探针能特异性积聚在肿瘤组织，临床研究也证实其在评估手术切缘方面的潜力，目前相关临床试验正在进行中。
- 其他靶点：包括尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）、聚（ADP - 核糖）聚合酶 1（PARP1）、间充质 - 上皮转化因子（c - MET）、γ - 谷氨酰转肽酶（GGT）和葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）等。这些靶点在 HNSCC 中均有一定表达，但表达水平存在差异，相关研究仍在探索其在 FGS 中的应用潜力。
结论与未来方向
手术在头颈部癌症治疗中至关重要，FGS 是提升手术效果的重要辅助工具。不同 FGS 策略各有优劣，自体荧光法简单但特异性不足，被动靶向依赖 EPR 效应且特异性有限，主动靶向中 EGFR 是常用靶点，但新靶点如 αVβ6 整合素展现出独特优势。αVβ6 整合素在 HNSCC 中高表达，且在肿瘤侵袭前沿表达增加，无健康组织表达，其靶向的 FGS 有望改善手术切除和切缘评估。未来可进一步研究 αVβ6 整合素靶向的 FGS，同时结合拉曼光谱、荧光寿命成像（FLT）或第二近红外区域（NIR - II）荧光造影剂等技术，有望提高 FGS 的特异性和准确性，避免手术切缘阳性，为头颈部癌症患者带来更好的治疗效果。
