(R)- 氯胺酮抗抑郁新机制：mGlu5受体的关键作用

抑郁症治疗中，(S)- 氯胺酮有显著不良作用和滥用风险，(R)- 氯胺酮或可作为替代。研究人员探究其抗抑郁作用是否依赖 mGlu5受体，发现 (R)- 氯胺酮改变受体可用性，M-5MPEP 能增强其抗抑郁效果，为抑郁症治疗提供新思路。

　　在抑郁症治疗领域，传统的 (S)- 氯胺酮虽被用于治疗抑郁症，却存在显著的不良作用，像会引发精神症状、让人产生解离感，还有潜在的成瘾风险，这无疑限制了它的广泛应用。于是，寻找一种更安全有效的替代药物成为了科研人员的重要目标。(R)- 氯胺酮走进了人们的视野，前期研究显示它在动物实验和抑郁症模型中展现出了抗抑郁的潜力，而且不良反应相对较少。然而，其具体的抗抑郁机制，尤其是与 mGlu₅受体之间的关系，依旧是个未解之谜。在此背景下，波兰科学院 Maj 药物研究所（the Maj Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences）的研究人员开展了相关研究，试图揭开其中的奥秘。该研究成果发表在《Psychopharmacology》杂志上，为抑郁症的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗策略，具有重要的意义。

研究人员为深入探究这一课题，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，利用雄性 C57BL/6 J 小鼠构建慢性不可预测轻度应激（CUMS）抑郁症模型，模拟人类抑郁状态。通过 autoradiographic 分析检测小鼠大脑中 mGlu₅受体的可用性；运用行为学测试，如尾悬测试（TST）、糖水偏好测试（SPT）等评估小鼠的抑郁样行为；借助 Western blotting 测定海马体中相关蛋白的水平，从分子层面揭示潜在机制。

下面来看具体的研究结果：

• (R)- 氯胺酮对 mGlu₅受体可用性的影响：通过 autoradiographic 分析发现，在 CUMS 模型小鼠中，(R)- 氯胺酮改变了多个脑区 mGlu₅受体的可用性。在海马体的齿状回（DG）和 CA1 区腹侧，CUMS 使 [³H] MPEP 与 mGlu₅受体的结合增加，而 (R)- 氯胺酮能逆转这一效应；在其他脑区，如海马体 CA1 区背侧、内侧前额叶皮质（mPFC）、伏隔核和尾状核等，(R)- 氯胺酮的作用则有所不同，有的脑区表现为增加结合，有的则无明显变化。这表明 (R)- 氯胺酮对不同脑区 mGlu₅受体的调节作用存在差异，且在海马体中，这种调节可能与抗抑郁机制相关。
• M-5MPEP 的急性作用：在非应激小鼠中，急性给予 mGlu₅受体负变构调节剂（NAM）M-5MPEP 呈现出剂量依赖性的抗抑郁样效果，在 TST 中，10mg/kg 和 30mg/kg 剂量的 M-5MPEP 能显著减少小鼠的不动时间，且 30mg/kg 剂量不影响小鼠的运动活性。然而，在 CUMS 模型小鼠中，相同剂量范围的 M-5MPEP 在 TST 中却未显示出明显效果，在运动活性测试中也无显著影响。这可能是由于应激小鼠中 mGlu₅受体表达增加，现有剂量不足以阻断受体，也提示在评估药物疗效时，需考虑应激对受体可用性的影响。
• (R)- 氯胺酮与 M-5MPEP 联合给药的持续抗抑郁样效果：在多个行为学测试中，联合给予亚有效剂量的 (R)- 氯胺酮（1mg/kg）和 M-5MPEP（3mg/kg）展现出良好的抗抑郁效果。在飞溅测试中，CUMS 小鼠的梳理时间显著减少，表现出类似冷漠的状态，而联合给药能逆转这一现象；在 SPT 中，CUMS 小鼠对蔗糖的偏好降低，联合给药则能显著提高其蔗糖偏好，改善快感缺失症状；在 TST 中，联合给药也显著减少了 CUMS 小鼠的不动时间，且对非应激小鼠无明显影响，表明该联合用药的效果具有特异性，同时也排除了对小鼠镇静或运动活性的干扰。
• 联合给药对海马体相关蛋白水平的影响：对海马体中相关蛋白水平的检测发现，CUMS 和测试药物均未对 mTOR 的磷酸化产生显著影响，这表明 mTOR 激酶可能在这些测试物质的抗抑郁样作用机制中不起关键作用。但慢性应激使海马体中磷酸化 eEF2（pheEF2）与 eEF2 的比值升高，而联合给予 (R)- 氯胺酮和 M-5MPEP 能显著降低这一比值，提示 eEF2 激酶可能参与了它们的抗抑郁作用机制。此外，CUMS 小鼠海马体中 BDNF 水平下降，TrkB 蛋白的磷酸化增加，联合给药虽未显著逆转 BDNF 水平的下降，但有升高趋势，且显著降低了 TrkB 的磷酸化水平，表明联合给药可能使 BDNF/TrkB 信号通路恢复正常状态。

综合研究结果，在讨论部分可以得出，(R)- 氯胺酮在 CUMS 抑郁症模型小鼠中，改变了 mGlu₅受体的可用性，特别是在海马体中，它逆转了应激诱导的 mGlu₅受体可用性增加，这暗示着海马体中 mGlu₅受体活性的降低在 (R)- 氯胺酮的抗抑郁作用机制中起着重要作用。同时，M-5MPEP 与 (R)- 氯胺酮联合给药能增强其抗抑郁效果，不仅进一步证实了 mGlu₅受体在 (R)- 氯胺酮抗抑郁机制中的参与，还为优化抑郁症治疗方案提供了新的方向，有望通过调整药物组合降低 (R)- 氯胺酮的治疗剂量，减少不良反应的发生。

这项研究意义重大，不仅为 (R)- 氯胺酮的抗抑郁机制提供了新的见解，揭示了 mGlu₅受体、eEF2 激酶以及 BDNF/TrkB 信号通路在其中的重要作用，还为抑郁症的治疗提供了潜在的新策略。未来，或许可以基于这些发现开发更安全、有效的抗抑郁药物，为广大抑郁症患者带来新的希望 。