揭秘 X 染色体变异：解开中国南方人群尿道下裂遗传易感性的密码

为探究 X 染色体变异对中国人群尿道下裂易感性的影响，研究人员招募中国南方人群开展研究。他们进行多种分析，发现不同亚型尿道下裂相关基因和通路，明确了 X 染色体变异的重要性，为风险预测和防治提供依据。

　　目的：X 染色体变异在尿道下裂（hypospadias）风险中作用显著，但在中国人群中尚未完全明确。本研究旨在评估 X 染色体变异如何影响中国人群尿道下裂易感性。
方法：研究人员在中国南方招募了 1073 名尿道下裂男孩和 5150 名对照者。对远端和近端尿道下裂进行单变异、基于基因 / 通路的关联分析，对关键易感基因进行单倍型分析，并在东亚和欧洲人群间开展多祖先比较。
结果：对 987 名患者和 4761 名符合质量控制标准的对照者进行全 X 染色体关联研究。证实二酰甘油激酶 κ（DGKK）变异是远端尿道下裂的多祖先易感位点（主要单核苷酸多态性：rs5961181，P = 1.82×10^-7 ），但与近端亚型无关。确定了远端尿道下裂（DGKK - CCNB3 - AKAP4、PNPLA4、AR - OPHN1、TAF7L、IL1RAPL1 ）和近端尿道下裂（SMIM10L2A、PRR32 和 Xq28 基因簇）不同的关联信号。通路分析显示，远端尿道下裂与雄配子生成、上皮细胞极性以及脂质 / 甾醇代谢相关；近端尿道下裂则与氨基酸代谢和原肠胚形成有关。除 DGKK 外，与欧洲研究相比，所有候选基因均显示出人群特异性关联。对 DGKK、PNPLA4、OPHN1 和 IL1RAPL1 的单倍型分析表明，特定风险单倍型会增加患病风险（优势比 OR 介于 4.35 至 6.25 之间）。
结论：研究结果凸显了 X 染色体变异在尿道下裂病因中的重要性，揭示了亚型特异性和人群特异性的遗传结构。这有助于深入理解尿道下裂风险的遗传易感性，为尿道下裂管理中的风险预测和个性化预防策略提供思路。