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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），介绍了 Lecanemab、Gantenerumab 和 Donanemab 等单克隆抗体（mAbs）在 AD 治疗中的应用。探讨其作用机制、临床试验效果、安全性等，分析当前 AD 治疗面临的挑战，并对未来研究方向提出展望，为 AD 治疗提供了全面的参考。
阿尔茨海默病（AD）的现状与挑战
AD 是一种常见的神经退行性疾病，以不可逆的认知能力下降、记忆力丧失和功能自主性降低为特征。全球范围内，AD 患者数量庞大，预计到 2050 年将急剧增加，给公共卫生和经济带来沉重负担。其病理特征包括 β- 淀粉样蛋白（Aβ）聚集、tau 蛋白病变和神经炎症，这些异常会破坏突触功能，导致神经元丢失。
AD 的发病机制
- 淀粉样蛋白积累假说的局限性：传统的淀粉样蛋白积累假说认为，Aβ 的积累是 AD 发病的关键，但该假说存在诸多缺陷。它过于简化了 AD 病因中遗传、血管和生活方式等多种因素的复杂相互作用，忽视了淀粉样前体蛋白（APP）、Aβ 和早老素 - 1（PS1）的生理作用，而且依赖的临床前模型与人类存在差异，也未明确 Aβ 的有害分子形式、作用位置和发病机制。
- tau 蛋白病变和神经炎症的作用：近年来的研究更关注 tau 蛋白病变和神经炎症在 AD 中的作用。“tau 传播假说” 认为，tau 蛋白的错误折叠和传播比 Aβ 斑块更直接地导致神经退行性变。同时，小胶质细胞介导的炎症也被重新定义为神经退行性级联反应的潜在上游驱动因素，而非对淀粉样蛋白积累的次要反应。Aβ 积累会激活小胶质细胞，释放促炎细胞因子和活性氧（ROS），进而加剧 tau 蛋白病变和氧化应激，形成恶性循环。
- 线粒体功能障碍与 AD：线粒体功能障碍也是 AD 病理的重要组成部分，包括氧化应激相关的呼吸链功能障碍、线粒体生物发生减少和线粒体 DNA（mtDNA）突变等。早期线粒体功能障碍与 Aβ 产生和聚集增加有关，因此增强线粒体弹性可能是 AD 早期干预的有前景的治疗靶点。
AD 的诊断标志物
- 影像学技术：磁共振成像（MRI）、18 氟 - 氟脱氧葡萄糖（18F）正电子发射断层扫描、淀粉样蛋白 -β 正电子发射断层扫描和 Tau 蛋白正电子发射断层扫描（18F-flortaucipir PET）等影像学技术，可用于检测 AD 患者的大脑结构和功能变化，但存在费用高、需要专业设备和技术人员，以及灵敏度和特异性不理想等问题。
- 脑脊液（CSF）生物标志物：CSF 中的 Aβ42、磷酸化 tau（P-Tau）和总 tau（T-Tau）等生物标志物对 AD 的诊断准确性较高，但 CSF 采样具有侵入性和耗时的缺点，且部分标志物特异性有限。
- 血液生物标志物：血液中的血浆 Tau 等生物标志物具有采样简便的优势，但存在异质性和分析困难等问题。血浆中的 Aβ 测量易受多种因素干扰，影响诊断准确性。不过，近年来的研究表明，血浆中的一些信号蛋白和微小 RNA（miRNA）有望成为 AD 的诊断生物标志物。
- 眼部检查：光学相干断层扫描（OCT）可用于检测 AD 患者的视网膜变化，如视网膜神经纤维层（RNFL）变薄和黄斑变薄等，这些变化可能与 AD 的神经退行性过程相关，但目前 OCT 在 AD 诊断中的应用受样本量小、结果不一致和特异性受限等因素制约。
治疗 AD 的新型药物
- 仑卡奈单抗（Lecanemab）
- 作用机制：Lecanemab 是一种抗 Aβ 单克隆抗体，优先与可溶性 Aβ 寡聚体和纤维状聚集体相互作用，选择性中和大尺寸可溶性 Aβ 原纤维和纤维状聚集体，减少神经毒性负担，恢复神经振荡，缓解记忆障碍。
- 临床试验结果：在临床试验中，Lecanemab 显著降低了早期 AD 患者的 Aβ 负担，减缓了临床衰退。例如，在 3 期 CLARITY-AD 试验中，与安慰剂相比，18 个月时临床衰退减缓了 27%。但其效果存在年龄差异，50 - 64 岁患者减缓 6%，而大于 75 岁患者减缓 40%。
- 安全性：Lecanemab 的安全性相对较好，淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率低于其他抗体，但 APOE ε4 纯合子会增加 ARIA 风险。常见的不良反应包括输液相关反应、COVID-19 和头痛等。
- 临床应用：临床应用 Lecanemab 需要早期确诊 AD 且确认存在淀粉样蛋白病理，同时需要多学科护理和合理预期，其长期疗效和安全性仍需进一步研究。
- 多纳奈单抗（Donanemab）
- 作用机制：Donanemab 是一种人源化 IgG1 抗体，特异性靶向大脑淀粉样斑块中独特的 N 端焦谷氨酸化淀粉样蛋白 -β（Aβ）表位，促进小胶质细胞介导的清除，消除现有淀粉样沉积物。
- 临床试验结果：在不同阶段的临床试验中，Donanemab 在减缓认知衰退方面有一定效果。例如，在 2 期 TRAILBLAZER-ALZ 试验中，减缓了 25% 的认知衰退（iADRS），67.8% 的患者实现了 Aβ 清除；在 3 期 TRAILBLAZER-ALZ 2 试验中，对于中间 tau 水平的患者，认知衰退（CDR-SB）减少了 35%，日常活动（iADRS）改善了 40%。
- 安全性：Donanemab 的主要安全问题是 ARIA，包括 ARIA-E 和 ARIA-H，在 3 期试验中，ARIA-E 和 ARIA-H 的发生率分别为 24% 和 31%。
- 临床应用：Donanemab 在晚期 tau 病理患者中的疗效受限，更适合在疾病早期使用，未来可能需要联合治疗来解决 Aβ 和 tau 病理问题。
- 甘特奈单抗（Gantenerumab）
- 作用机制：Gantenerumab 是一种完全人源化的单克隆 IgG1 抗体，通过促进肽聚集体的解离和清除纤维状 Aβ，激活小胶质细胞吞噬聚集的 Aβ，还能影响 AD 病理和神经退行性变的多个关键生物标志物。
- 临床试验结果：在多项临床试验中，Gantenerumab 未能显著减缓认知衰退，如在 3 期试验中未达到显著的临床疗效，导致其开发项目终止。但在针对显性遗传性 AD（DIAD）的 DIAN-TU 试验中，观察到了一些生物标志物的有利调节。
- 安全性：Gantenerumab 的安全性存在挑战，高剂量时 ARIA 风险较高。
- 临床应用：Gantenerumab 的失败表明，仅减少淀粉样斑块可能不足以带来临床益处，未来研究应注重精确靶向致病 Aβ 异构体、优化剂量和早期干预。
讨论
- 免疫疗法的前景与挑战：被动免疫疗法在 AD 治疗中取得了一定进展，但也面临诸多挑战。不同的单克隆抗体在临床试验中的结果各异，且 ARIA 等安全性问题需要谨慎处理。同时，患者选择和临床试验的公平代表性也至关重要。
- 未来研究方向：未来的策略应优先考虑风险分层给药、降低成本的举措和以公平为重点的试验设计。同时，应加强生物标志物指导的联合治疗和非药物干预的研究，以克服单一疗法的局限性。
结论
AD 的治疗正随着单克隆抗体的出现而发生变革，Lecanemab、Donanemab 和 Gantenerumab 等药物为 AD 的治疗带来了新的希望。然而，在管理 ARIA、确保多样化的试验代表性和提高治疗可及性等方面仍面临挑战。未来的研究应聚焦于联合治疗、优化患者分层策略和开发经济有效的给药方法，以推动 AD 治疗的进一步发展，改善患者的生活质量。
