综述：小干扰RNA对脂蛋白(a)影响的系统评价

这篇综述系统评价了小干扰RNA（siRNA）疗法（如inclisiran、olpasiran等）对降低脂蛋白(a)（Lp(a)）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的疗效与安全性，指出olpasiran对Lp(a)的降低效果最优，而inclisiran更显著降低LDL-C。研究强调siRNA疗法通过靶向apo(a) mRNA的基因沉默机制，为心血管疾病（CAD）高风险患者提供了新的治疗选择，但需进一步验证长期安全性。

　　

背景

冠状动脉疾病（CAD）是全球主要死亡原因，而脂蛋白(a)（Lp(a)）作为独立风险因素，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关。Lp(a)具有促炎、促血栓特性，约20%人群水平升高（>150 nmol/L）。现有降脂药物（如他汀类）对Lp(a)效果有限，小干扰RNA（siRNA）疗法通过靶向apo(a) mRNA的基因沉默机制，为精准调控Lp(a)提供了新途径。

方法

研究遵循PRISMA指南，检索PubMed等数据库，纳入20项随机对照试验（RCT），评估inclisiran、olpasiran等siRNA药物对Lp(a)和LDL-C的影响。采用Cochrane ROB-2工具评估偏倚风险，提取疗效（Lp(a)降幅、LDL-C变化）和安全性数据（注射部位反应等）。

结果

疗效：

• Lp(a)降低：olpasiran（225 mg）最大降幅达96.9%，显著优于inclisiran（12.1%）和SLN360（剂量依赖性26%）。新药lepodisiran（608 mg）单次给药后Lp(a)降低97%。
• LDL-C降低：inclisiran（300 mg）使LDL-C下降51.3%，优于olpasiran（22.6%）和SLN360（24%）。
• 其他指标：apoB、非HDL-C同步下降，HDL-C无显著变化。

安全性：
最常见不良反应为轻度注射部位反应（发生率约5%），少数报告肝酶升高或肌酸激酶升高，无严重免疫反应。

讨论

机制优势：siRNA直接沉默apo(a)基因表达，克服传统药物局限性。olpasiran因特异性靶向Lp(a)合成，效果突出；inclisiran通过抑制PCSK9增强LDL受体回收，更适合LDL-C主导风险的患者。

临床意义：家族性高胆固醇血症（FH）患者Lp(a)轻微升高即可显著增加CAD风险，siRNA为其提供双重调控（LDL-C+Lp(a)）方案。

局限性：现有研究多为短期（<540天），且人群异质性高（基线Lp(a)差异、合并症不同），需长期随访验证心血管结局改善。

结论

siRNA疗法在Lp(a)和LDL-C管理中展现出变革潜力，尤其olpasiran和lepodisiran的突破性效果为高危患者带来希望。未来需扩大样本、延长随访，并探索个性化给药策略，以巩固其在心血管疾病防治中的地位。