综述：白藜芦醇诱导腺相关病毒作为 Brugada 综合征 SCN5A 突变潜在根治疗法的有效性：一项叙述性综述

本文聚焦 Brugada 综合征（BrS），这是一种因遗传突变影响心脏电信号传导的疾病，SCN5A 基因突变最为常见。当前疗法有限，基因疗法成为新希望。研究发现白藜芦醇可调节相关通路，增强腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗效果，或为 BrS 治疗带来突破。

　　

引言

Brugada 综合征（BrS）是一种遗传性离子通道病，是导致心源性猝死的重要原因 ，发病率为 1 - 5/10000，在东南亚地区更为高发，是当地 50 岁以下男性自然死亡的首要原因。亚洲人群中患病率也较高，且男性病例数是女性的 8 - 10 倍，多在 30 - 40 岁发病。

BrS 患者因室性心律失常，猝死风险增加。其特征性心电图表现为右胸导联 ST 段抬高超过 2mm 且呈穹窿型。多种因素，如发热、迷走神经刺激、药物、电解质失衡等，都可能诱发 BrS 的心电图表现，低钾血症也可能触发。

SCN5A 基因突变是 BrS 的主要病因，约 60% 的 BrS 病例为散发性，SCN5A 基因编码心脏钠通道（Na_V1.5）的 α 亚基。目前，植入式心律转复除颤器（ICD）是预防 BrS 患者猝死的主要方法，但它只能应对心律失常发作，且存在不良反应。基因疗法为 BrS 治疗带来了新希望，其中腺相关病毒（AAV - MOG1）有望针对 SCN5A 突变进行治疗。白藜芦醇是一种多酚类化合物，被认为可增强 AAV - MOG1 基因治疗的效果，本综述旨在评估其潜在有效性。

方法

通过在 PubMed、Google Scholar、ScienceDirect 和 PLOS ONE 等多个数据库进行全面文献检索，检索时间为 2024 年 9 月。检索关键词为 “adeno - associated virus (AAV)”“Brugada syndrome”“SCN5A”，初筛得到 352 项研究，去除 121 项重复研究后，对剩余文章进行筛选，最终对 7 项研究进行深入分析。纳入标准为研究对象为 BrS 患者、研究设计为原创文章、全文可获取、发表时间在过去 10 年且语言为印尼语或英语。

结果

1998 年，首次发现与 BrS 相关的基因突变是 SCN5A，它位于染色体 3p21，编码电压门控钠通道的 α 亚基 Nav1.5 。SCN5A 基因突变会导致心脏晚期钠电流（I_Na）功能丧失，患者更易出现晕厥和严重传导异常。目前已发现 20 多个基因与 BrS 相关，但 SCN5A 仍是与 BrS 关联最密切的基因，约 20 - 25% 的 BrS 患者存在 SCN5A 基因突变，其突变类型多样，包括错义突变、无义突变等。SCN5A 基因在心脏动作电位的快速上升期（0 期）起关键作用，突变会导致钠通道功能障碍，影响心脏传导。

多种病毒载体可用于基因治疗，AAV 是一种非致病性 DNA 病毒，因具有广泛的组织嗜性、良好的安全性、低致病性以及能长期高效表达转基因等优点，成为基因治疗的常用载体，尤其是 AAV9 对心肌细胞具有较高的靶向效率。在 BrS 基因治疗中，AAV 可通过静脉注射将遗传物质导入细胞。治疗过程中，肌钙蛋白可作为监测心脏状况的生物标志物，丙二醛（MDA）可评估氧化损伤，活性氧（ROS）水平可反映潜在的基因损伤。研究表明，AAV9 - MOG1 基因治疗可改善 BrS 小鼠模型的钠通道缺陷、心脏电生理异常和临床表现，但仍需关注脱靶效应。

白藜芦醇是一种对心血管系统有保护作用的非酮类多酚化合物。它可调节多种离子通道，预防心律失常，在 BrS 治疗中，能调节钙信号通路，影响心脏节律。作为 Sirtuin（Sirt）的激活剂，白藜芦醇可增强 p53 通路的活性，促进 AAV 介导的基因传递和表达。同时，它还具有抗炎特性，能抑制促炎细胞因子（如 IL - 6、IL - 8 和 TNF - α）释放，促进抗炎细胞因子释放，为治疗基因（如 MOG1）发挥作用创造有利环境，提高基因治疗成功率。但过量使用抗氧化剂可能会破坏细胞内的氧化还原平衡，导致不良后果。

白藜芦醇可激活 Sirtuin 1（Sirt - 1）和 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK），调节能量代谢和细胞应激反应。它能刺激抗氧化酶的产生，降低 ROS 水平，减少心室心律失常和心动过速，预防心脏重塑。此外，白藜芦醇还可通过调节电压门控钙通道（VGCC），促进 Ca^{2 +}流入心肌细胞，维持正常心律。它还能通过抑制细胞内 Ca^{2 +}释放、降低肌钙蛋白 - C 对 Ca^{2 +}的敏感性等机制，实现血管舒张，对 BrS 心律失常的治疗具有重要意义。

结论

BrS 是一种由遗传突变引起的心脏钠离子通道电传导障碍疾病，SCN5A 基因是最常受累的基因。基因治疗是一种有前景的治疗策略，白藜芦醇凭借其抗氧化、调节钠通道等特性，有望作为辅助疗法增强 BrS 基因治疗的效果。将白藜芦醇用于诱导 AAV 作为潜在辅助疗法是一种创新策略，但还需进一步研究其安全性、生物利用度和精确的细胞靶向性，以确定其能否成为降低 BrS 发病率和死亡率的有效疗法。