靶向间皮素（MSLN）亲和力优化的 CAR-T 细胞：开启实体瘤免疫治疗新征程

嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法用于实体瘤面临疗效不足和复发率高的问题。研究人员构建噬菌体展示文库，鉴定出 4 种亲和力增强的抗 MSLN 抗体，以此制备的 CAR-T 细胞体外活性强，体内能有效清除肿瘤且无明显毒性，为实体瘤治疗带来新希望。

　　嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法在治疗实体瘤时，存在疗效欠佳和复发率高的难题。间皮素（MSLN）是一种在多种实体瘤中高表达，而在胸膜、腹膜和心包等正常组织中低表达的膜糖蛋白。此前研究人员基于亲本抗体 M912 进行亲和力成熟，并构建了噬菌体展示文库。在本研究中，他们鉴定出 4 种新型人源抗 MSLN 抗体（LP12、HP4-11、HP4-41/LP6 和 HP4-44/LP2），这些抗体的亲和力有不同程度的增强。将靶向 MSLN 的第三代 CAR 包装到慢病毒载体中，以生成稳定的 CAR-T 细胞。这些 CAR-T 细胞变体在体外对多种 MSLN 阳性肿瘤表现出强大的细胞溶解活性、显著的细胞因子生成能力以及激活诱导的克隆增殖能力，并且在小鼠体内能有效清除播散性肿瘤。单次给予 CAR-T 细胞变体 LP12，就可以强有力地根除多种类型的 MSLN 阳性实体瘤，在体内实现长期存续，有效预防肿瘤复发，而且未表现出非特异性毒性。因此，优化 CAR 中抗原结合域的亲和力，是推动安全有效的 CAR-T 细胞疗法发展的一种有前景的策略。本研究开发的 LP12 CAR-T 细胞在 MSLN 阳性实体瘤患者的治疗中具有潜在应用价值。