SIRT6：延缓椎间盘退变的关键 “钥匙”，解锁衰老新奥秘

腰痛是全球致残的主要原因，椎间盘退变（Intervertebral disc degeneration）与衰老为主要病因。研究人员探究 SIRT6 对椎间盘健康的作用。结果显示，SIRT6 缺失加速小鼠椎间盘退变。该研究为治疗年龄相关性椎间盘退变提供潜在靶点。

　　在人体这座 “大厦” 里，腰椎就像是支撑整栋建筑的重要梁柱，一旦出现问题，就会给人们的生活带来极大困扰。腰痛，这个全球致残的 “头号杀手”，背后的主要 “帮凶” 之一就是椎间盘退变。随着年龄增长，椎间盘就像年久失修的弹簧，逐渐失去弹性，出现各种问题。虽然大家都知道年龄是椎间盘退变的重要风险因素，但其中具体的分子机制却像一团迷雾，让人捉摸不透。

与此同时，在生命科学的研究领域，SIRT6 蛋白逐渐进入科学家的视野。它在哺乳动物衰老和骨骼组织健康方面展现出了重要作用，就像一把神奇的 “钥匙”，似乎能打开延缓衰老、保持组织健康的大门。然而，这把 “钥匙” 能否打开维持椎间盘健康的那扇门呢？在之前的研究中，这还是一个无人知晓的谜题。

为了揭开这个谜题，来自美国托马斯杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）等研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项关于 SIRT6 在椎间盘健康中作用的研究，最终得出了令人瞩目的结论：SIRT6 对维持椎间盘健康至关重要，它的缺失会加速小鼠椎间盘退变，这一发现为治疗年龄相关性椎间盘退变提供了潜在的新靶点。该研究成果发表在《Bone Research》杂志上。

研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。首先，通过构建条件性敲除 Sirt6 基因的小鼠模型（Sirt6^cKO），以模拟体内 SIRT6 缺失的情况；然后，利用组织学染色（如 Safranin-O/Fast Green 染色、Picrosirius red 染色等），直观地观察椎间盘组织形态和结构的变化；借助微阵列分析（Microarray analysis）、RNA 测序（RNA-seq）和染色质可及性分析（ATAC-seq）等技术，深入探究基因表达和染色质状态的改变；此外，还进行了免疫组化、免疫印迹、酶联免疫吸附测定（ELISA）等实验，从分子水平揭示相关蛋白和信号通路的变化。实验所用的小鼠样本来自特定品系的杂交，大鼠的原代髓核细胞（NP cells）则取自成年 Sprague Dawley 大鼠。

下面我们来详细看看研究结果：

• Sirt6^cko小鼠表现出年龄依赖性的椎间盘加速退变：研究人员构建了 Sirt6 条件性敲除小鼠模型，发现与对照组相比，Sirt6^CKO小鼠在 12 个月时椎间盘退变评分就显著升高，24 个月时更为严重。这种退变在腰椎和尾椎的椎间盘都有体现，表现为髓核（NP）纤维化、纤维环（AF）结构破坏等。同时，小鼠的椎间盘高度、椎体高度和椎间盘高度指数也发生改变，不过细胞凋亡增加并非退变的主要驱动因素。
• Sirt6 缺失影响椎间盘的基质稳态：通过多种实验方法，研究发现 Sirt6 缺失导致 AF 中胶原纤维直径分布异常，NP 化学成分改变，AF 中与健康胶原相关的峰值降低，变性胶原标记物增加，同时 COLX 表达升高，而蛋白聚糖相关变化不大，表明 SIRT6 对维持椎间盘组织基质健康至关重要。
• Sirt6 缺失导致 NP 和 AF 组织的主要转录组变化：对 24 个月大的 Sirt6^CKO小鼠的 NP 和 AF 组织进行转录组分析，发现 NP 中多个与组蛋白修饰、DNA 损伤等相关的基因上调，AF 中也有多个基因表达改变。此外，Sirt6 缺失的 NP 细胞转录组变化与 Sirt6^CKO小鼠相似，两者存在一些共同受影响的信号通路。
• SIRT6 调节 NP 细胞中的组蛋白 3 修饰：在体外实验中，研究人员利用慢病毒敲低原代大鼠 NP 细胞中的 SIRT6，发现 Sirt6-KD NP 细胞中 H3K9 乙酰化水平显著升高，同时 H3K27 和 H3K36 甲基化水平也增加，而其他一些组蛋白修饰无明显变化，体现了 SIRT6 对组蛋白修饰调节的组织特异性。
• SIRT6 缺失增加椎间盘的衰老和衰老相关分泌表型（SASP）负担：研究发现 Sirt6^CKO小鼠椎间盘组织中衰老相关蛋白 p21、p19 以及 SASP 标志物 IL-6、TGF-β、IL-1β 水平显著升高，同时 DNA 损伤标记物 γH2AX 增加，自噬相关蛋白 LC3 水平降低，表明 SIRT6 缺失促进了细胞衰老和 SASP 负担，影响了椎间盘健康。

综合研究结果和讨论部分，这项研究首次在体内建立了 SIRT6 与椎间盘健康之间的因果关系。SIRT6 作为一种核组蛋白去乙酰化酶，通过调节细胞外基质（ECM）稳态、自噬、细胞分化、DNA 损伤修复和细胞衰老等关键分子和细胞过程，对维持椎间盘健康起着重要作用。SIRT6 缺失会导致椎间盘退变加速，而通过药物激活 SIRT6 活性，有望成为一种改善年龄相关性椎间盘退变、保护椎间盘健康的非侵入性策略。这一研究成果为未来治疗椎间盘退变相关疾病提供了新的方向和潜在的治疗靶点，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义。