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本文通过对英国生物银行（UK Biobank）的前瞻性分析，研究男女癌症发病率差异及相关影响因素。发现部分差异在调整风险因素后仍存在，如男性在多种癌症上风险更高，女性在部分癌症上风险突出。该研究为探索癌症病因提供重要依据。
研究背景
多数常见癌症存在性别差异，男性非生殖系统癌症的发病率和死亡率通常高于女性。例如，膀胱癌、口腔癌、食管癌和肝癌在男性中的发病率几乎是女性的三倍。以往研究认为，这些差异主要源于暴露于既定风险因素的不同，包括人体测量因素（身高、肥胖）、生活方式因素（吸烟、饮酒、饮食、体力活动）、分子因素（慢性炎症、内分泌风险因素）和遗传因素（EXITS 基因、Y 染色体镶嵌缺失）等。然而，以往癌症发病率性别差异的统计多基于国家登记数据，未考虑个体层面的癌症风险因素，且大规模跨癌症部位的前瞻性队列分析有限。探索这些差异及其潜在原因，有助于深入了解癌症病因和研究方向。
研究方法
- 队列设计与基线评估：英国生物银行是一项针对 50 万英国参与者（招募时年龄 37 - 73 岁）的前瞻性队列研究，参与者于 2006 - 2010 年在 22 个评估中心自愿参与，需完成基线触摸屏问卷、提供生物和人类学数据，并同意通过电子医疗记录进行健康随访。
- 排除标准：排除招募时性别、地区、年龄、身高、BMI 信息缺失或已患癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）的参与者。
- 暴露因素：参与者性别信息来自国民健康服务（NHS）记录，部分依据自我报告更新，同时核对自我报告性别与基因分型性别，不一致者予以排除。
- 癌症发病率评估：通过与国家癌症和死亡登记处关联获取癌症诊断信息，以首次癌症诊断或死亡证明中首次记录的癌症为结局，依据世界卫生组织国际疾病分类（ICD - 10）进行定义。随访人年从招募时基线评估至首次癌症登记、死亡、失访或随访结束，以先发生者为准。
- 统计分析：采用 Cox 比例风险（PH）回归模型，以达到年龄为基础时间尺度，估计男性与女性患癌风险的风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）。分析包括 28 个癌症终点，先进行最小调整模型分析，再进行多变量调整模型分析，后者进一步调整多种因素，包括资格状态、种族、身高、体重指数（BMI）、吸烟、饮酒等，还添加癌症部位特异性协变量。采用 Bonferroni 方法校正多重检验，p < 0.0017 为有统计学意义。
- 敏感性分析：对癌症部位特异性多变量调整 Cox 模型进行敏感性分析，包括限制分析对象为从不吸烟者、轻度饮酒者、最高学历获得者，添加身高二次项，调整体力活动等。
研究结果
- 研究参与者：最终研究队列包括 470,771 名参与者，其中女性 253,344 名（53.8%），男性 217,427 名（46.2%）。平均随访 10.5（SD 2.2）年，共识别出 32,315 例癌症，女性 18,774 例（58.1%），男性 13,541 例（41.9%）。男性最常见的五种癌症为结肠癌、肺癌、黑色素瘤、直肠癌和非霍奇金淋巴瘤；女性为乳腺癌、肺癌、结肠癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。
- 性别与癌症终点的关联：在最小调整模型中，男性在多数癌症部位的风险高于女性，如食管腺癌（HR 6.01；95% CI 4.90 - 7.37）、贲门癌（HR 4.17；95% CI 3.15 - 5.53）、膀胱癌（HR 4.07；95% CI 3.53 - 4.71）等；女性在乳腺癌（HR 0.007；95% CI 0.006 - 0.009）、甲状腺癌（HR 0.43；95% CI 0.34 - 0.53）、肛门癌（HR 0.62；95% CI 0.46 - 0.83）等癌症上风险较低。在多变量调整模型中，男性在食管腺癌（HR 5.45；95% CI 4.18 - 7.12）、贲门癌（HR 3.65；95% CI 2.48 - 5.38）、膀胱癌（HR 3.47；95% CI 2.85 - 4.24）等 8 种癌症上风险仍高于女性；女性在甲状腺癌（HR 0.36；95% CI 0.26 - 0.49）、肛门癌（HR 0.41；95% CI 0.26 - 0.64）、肺腺癌（HR 0.72；95% CI 0.62 - 0.84）等癌症上风险高于男性。部分癌症性别差异在多变量调整后不再显著。黑色素瘤的性别差异随年龄变化，<65 岁女性风险高于男性，≥65 岁男性风险高于女性。
- 敏感性分析：在从不吸烟者、轻度饮酒者等亚组分析中，多数癌症终点的 HR 与主要多变量调整分析结果一致，部分癌症如胃癌、口腔癌的 HR 有所变化，但未改变整体结论。限制分析对象为最高学历获得者、添加身高二次项、调整体力活动等操作，对癌症终点的 HR 影响不大。
研究讨论
- 性别差异的总体情况：本研究发现，多种癌症的发病率存在显著性别差异，且部分差异无法用已知风险因素解释。男性在食管腺癌、膀胱癌等 8 种癌症上风险较高，女性在乳腺癌、甲状腺癌等 4 种癌症上风险较高，黑色素瘤的性别差异随年龄而异。这些结果与以往研究一致。
- 特定癌症的性别差异原因探讨
- 食管腺癌：男性食管腺癌风险比女性高五倍多，虽肥胖和胃食管反流病可能有影响，但调整这些因素后差异仍显著。男性腹部肥胖可能增加慢性胃压力和癌症风险，雌激素可能对女性有保护作用。
- 膀胱癌：男性膀胱癌发病率比女性高三倍多，可能与致癌暴露、激素、遗传差异有关。男性职业致癌暴露更多，雌激素可能对女性有保护作用，而雄激素作用不明。此外，男性 Y 染色体镶嵌缺失和女性 X 染色体相关基因（如 KDM6A）可能影响癌症风险。
- 肝癌：男性肝癌风险近两倍于女性，虽酒精相关肝病有影响，但调整后差异仍存在。感染因素（如乙肝感染）、免疫反应差异、代谢综合征的性别特异性关联等可能解释部分差异。
- 肾癌：男性肾癌风险是女性的 1.7 倍，虽已考虑吸烟、BMI、高血压等因素，但差异仍显著。职业危害、生殖和激素风险因素、遗传差异等可能是潜在原因。
- 直肠癌：男性直肠癌风险比女性高 1.7 倍，而结肠癌无此差异。性激素相关机制、内脏脂肪差异、筛查差异等可能解释直肠癌的性别差异，但需进一步研究。
- 肺腺癌：总体肺癌风险男性高于女性，但调整吸烟等因素后差异消失，而肺腺癌女性风险高于男性。慢性肺疾病（如哮喘）、分子特征差异等可能是原因，但需更多遗传学研究。
- 甲状腺癌：女性甲状腺癌风险近 2.7 倍于男性，可能是诊断差异导致，也可能与女性就医行为、激素和生殖因素有关，但相关研究未发现一致关联。
- 研究的优势与局限性
- 优势：本研究是大型前瞻性队列研究，样本量大，对多数癌症部位研究效能充足，测量了多种相关风险因素，研究设计可避免结局选择偏倚，保证风险估计一致性。
- 局限性：存在残余混杂因素，部分风险因素未纳入模型；研究对象多为白人欧洲参与者，且相对健康，普适性有限；无法区分性别和社会性别；部分癌症终点病例数不足，未探索癌症解剖亚部位、肿瘤分期和组织学分级的性别差异。
- 研究结论：本研究发现男女癌症发病率存在差异，部分差异仅部分由已知风险因素解释。未来研究这些未解释的差异，可能为癌症病因研究开辟新途径。
