全面基因组分析在Lynch综合征筛查中的突破性价值：超越传统临床筛查与微卫星不稳定性检测的新策略

本研究针对传统临床筛查和微卫星不稳定性(MSI)检测可能漏诊Lynch综合征(LS)的局限性，通过1583例患者的全面基因组分析(CGP)数据，发现19例携带错配修复(MMR)基因推定致病性变异(PGPV)，最终确诊8例LS患者。研究首次证实CGP可独立于MSI状态识别LS，尤其在微卫星稳定(MSS)肿瘤中具有独特优势，为遗传性肿瘤筛查提供了新范式。

　　

在遗传性肿瘤领域，Lynch综合征(LS)作为最常见的癌症易感综合征之一，由DNA错配修复(MMR)基因的胚系致病性变异引起。尽管现行指南推荐通过微卫星不稳定性(MSI)检测或MMR蛋白免疫组化(IHC)对所有结直肠癌和子宫内膜癌患者进行筛查，但临床实践中仍存在显著漏诊风险。尤其对于微卫星稳定(MSS)肿瘤或非典型癌种患者，传统方法往往无法识别潜在的LS病例。随着精准医疗的发展，全面基因组分析(CGP)技术不仅为靶向治疗提供依据，其意外发现的胚系变异更为遗传性肿瘤筛查开辟了新途径。

日本广岛大学医院等12家机构联合开展了一项回顾性研究，分析了2020-2024年间1583例接受CGP检测的实体瘤患者数据。研究团队通过肿瘤-正常配对(T/N-paired)或肿瘤组织(T-only)的CGP检测，结合TCGA泛癌数据集分析，系统评估了CGP在LS筛查中的独特价值。该成果发表于《Journal of Human Genetics》，为优化遗传性肿瘤筛查策略提供了重要循证依据。

关键技术方法包括：1) 对1583例多癌种患者进行临床批准的CGP检测（含3种组织检测和2种血液检测）；2) 通过VENTANA MMR IHC Panel验证MMR蛋白表达；3) 采用TCGA泛癌数据集分析MMR基因变异与MANTIS/MSIsensor评分的关联；4) 通过Dial Study进行胚系验证；5) 由多学科团队（含遗传学家和咨询师）进行变异解读与结果披露。

研究结果：
患者特征：在21例检测到MMR基因变异（19例PGPV，2例GPV）的患者中，中位年龄60岁，结直肠/子宫癌仅占33%。最终确诊8例LS，包含2例MSS肿瘤患者。

病例展示：
案例1：65岁男性肺腺癌患者（MSS，PMS2 p.E81变异）无典型LS相关癌症史，但妹妹患子宫内膜癌。CGP意外发现PMS2胚系变异，经遗传验证确诊LS。
案例2：75岁男性结肠癌患者（MSS，MSH6 V828fs3变异）符合修订Bethesda标准，但传统筛查阴性，CGP揭示高VAF的MSH6变异提示LS。

TCGA分析：
在结直肠癌(COADREAD)、子宫癌(UCEC)和胃癌(STAD)中，MMR基因变异与高MSI评分显著相关（MANTIS≥0.4，MSIsensor≥10）。但其他24种癌种中，62.5%(15/24)的MMR变异肿瘤保持MSS状态，提示MSI筛查的局限性。

讨论与结论：
本研究首次证实：1) CGP可检出常规筛查遗漏的LS病例，尤其对MSS肿瘤和非典型癌种（如肺癌）具有不可替代的价值；2) TCGA数据揭示MMR变异与MSI的关联具有癌种特异性，仅在部分肿瘤中呈现强相关性；3) 现行基于MSI/MMR IHC的筛查策略需结合CGP进行补充，特别是在胃癌等高频MMR变异癌种中应考虑扩大筛查范围。

研究创新性地提出CGP应作为LS筛查的独立手段，尤其当患者不符合临床标准或MSI检测阴性时。案例中发现的肺腺癌LS患者（表2第18例）和TCGA中62.5%的MSS型MMR变异肿瘤，均凸显了基因组分析在破解"表型-基因型不一致"难题中的独特优势。尽管存在胚系验证率不足等局限，但该研究为完善遗传性肿瘤筛查体系提供了关键证据，推动精准医疗从治疗向预防前移。