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易位相关肉瘤（TAS）罕见且异质性强，临床对其生殖系致病性 / 可能致病性（P/LP）变异认知不足。研究人员分析 426 例 TAS 患者，发现其 P/LP 变异率为 12.9% ，且与多种因素相关。该研究为 TAS 遗传筛查提供新依据，意义重大。
在肿瘤研究的领域中，易位相关肉瘤（TAS）就像一群神秘的 “小怪兽”，它们不仅罕见，而且模样（表型）各不相同，还特别喜欢 “攻击” 年轻人。以往，对于这类肉瘤患者进行生殖系检测的临床益处并不明确。传统上，挑选肉瘤患者进行基因检测的标准，像是患者诊断时的年龄、家族癌症病史、肿瘤的病理特征等，存在不少漏洞，导致大约一半携带致病性和可能致病性（P/LP）变异的患者被漏诊。而且，家族病史并不能可靠地预测潜在的基因型，这让现有的临床标准受到了质疑。因此，弄清楚 TAS 患者生殖系 P/LP 变异的情况，对提高诊断准确性、优化治疗方案至关重要。
为了解开这些谜团，来自美国纪念斯隆?凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人员展开了一场探索之旅。他们对 426 例 TAS 患者进行研究，这些患者都接受了肿瘤和生殖系 DNA 测序。研究人员详细分析了患者的临床特征、基因组改变以及生存结局等信息，最终得出了一系列重要结论。这项研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为 TAS 的研究和治疗开辟了新的道路。
在研究过程中，研究人员用到了几个关键的技术方法。首先是 MSK-IMPACT 检测，这是一种基于杂交捕获的靶向 DNA 二代测序（NGS）检测方法，用于对实体瘤进行全面的基因突变分析。通过它，能检测出肿瘤中的各种突变信息。其次，运用生物信息学工具对测序数据进行分析，比如用 FACETS 工具确定杂合性缺失（LOH），MSI sensor 算法评估微卫星不稳定性（MSI） 。此外，研究人员还根据患者的临床病历和基因检测结果进行生存分析，以此评估不同因素对患者生存的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- 队列总结：研究队列包含 255 名男性（59.9%）和 171 名女性（40.1%），中位年龄 22 岁。在 426 名患者中，55 名（12.9%）携带生殖系 P/LP 变异，其中 28 名（6.6%）为 1 级变异，27 名（6.3%）为 2 级变异。1 级变异患者中欧洲裔居多，2 级变异患者里德系犹太裔欧洲人占比最大。而且，1 级变异在儿科患者中的频率显著低于 18 岁以上患者，不同组织学亚型的 TAS 中变异频率也不同，孤立性纤维瘤（SFT）的变异频率最高。
- 变异检测：在 30 个基因中检测到 42 个 P/LP 变异。这些变异涉及的基因遗传模式多样，通过 KEGG 数据库进行通路富集分析发现，DNA 修复相关通路显著富集，包括同源重组、范可尼贫血途径、DNA 错配修复和碱基切除修复等。
- MSK-IMPACT 结果：所有病例的肿瘤突变负荷（TMB）和基因组改变分数（FGA）都较低。不同 TAS 组织学亚型中，有 1 级、2 级变异的肿瘤与无变异肿瘤在 TMB 和 FGA 上无显著差异。除 4 例不确定外，所有肿瘤均为微卫星稳定（MSS） ，且未发现额外的体细胞二次打击突变。
- 杂合性缺失（LOH）：在携带生殖系 P/LP 变异的病例中，只有 4 例（7.2%）观察到 LOH，涉及 NF1、BRCA1、NTHL1 和 APC 等基因，但其在 TAS 中的意义大多还不明确。
- 生存研究：在所有研究的组织学亚型中，携带 1 级或 2 级生殖系 P/LP 变异的患者与未携带者的总生存期没有显著差异。
- 生殖系检测结果的临床意义：所有生殖系 P/LP 变异阳性的患者都被建议进行临床遗传咨询，部分患者接受了咨询并获得了合适的筛查建议。对于携带 1 级变异的患者，还进行了重大干预，比如针对携带 BRCA1/2 变异的患者使用 PARP 抑制剂和铂类化疗。
综合研究结论和讨论部分，这次研究有着重要意义。研究发现 TAS 患者生殖系 P/LP 变异总体频率为 12.9%，低于机构内晚期癌症患者。不同组织学亚型的变异频率差异大，这与之前部分研究结果相符，但也存在差异，可能是样本量、选择偏倚和遗传背景不同导致的。研究还发现生殖系 P/LP 变异在年轻患者中频率较低，尤其是 1 级变异，这挑战了当前美国医学遗传学学院（ACMG）的筛查建议，支持对所有 TAS 患者进行生殖系检测。此外，TAS 患者的生殖系致病突变是单等位基因的，分散在多个基因中，且富集于 DNA 损伤修复通路。虽然目前还不能确定这些突变与融合驱动癌症发展之间的真正功能联系，但对这些变异的识别，不仅能为患者及其家属提供遗传咨询，还可能为靶向治疗策略提供方向，像携带 DNA 修复通路生殖系突变的肿瘤对铂类化疗和 PARP 抑制剂可能更敏感。不过，后续还需要更多大规模的研究，来进一步探索这些变异的奥秘，从而更好地帮助 TAS 患者及其家庭。
