PAR1 抑制通过 STAT3 通路增强 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌对铁死亡的敏感性：癌症治疗新突破

许多肿瘤包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）对铁死亡存在抗性，影响治疗效果。研究人员开展了关于蛋白酶激活受体 1（PAR1）与 HPV 阴性 HNSCC 铁死亡关系的研究。发现 PAR1 可降低细胞对铁死亡的敏感性，PAR1 抑制剂能增强治疗效果，为探索铁死亡调控因子提供新视角。

　　铁死亡（Ferroptosis）是一种细胞死亡机制，其特征为脂质过氧化物积累并随后导致细胞膜破裂，正逐渐成为一种有前景的癌症治疗策略。然而，包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的许多肿瘤对铁死亡存在抗性，这降低了其治疗效果。蛋白酶激活受体（PARs）在许多肿瘤中高表达，且与肿瘤进展密切相关。本研究表明，在 HPV 阴性的 HNSCC 发生铁死亡过程中，蛋白酶激活受体 1（PAR1）的表达下调。进一步研究显示，下调 PAR1 的表达可增强 Erastin 对 HPV 阴性 HNSCC 的治疗效果，其中 PAR1 调控着 SLC7A11、GPX4 和 FTH1 的表达水平。此外，研究发现 PAR1 以 Rac - 1 依赖的方式激活 JAK2/STAT3 通路，并确定 STAT3 是 PAR1 介导的 HPV 阴性 HNSCC 进展和铁死亡调控中的关键转录因子。抑制 STAT3 的表达会减弱 PAR1 的致瘤性。值得注意的是，PAR1 小分子抑制剂 Vorapaxar 可进一步增强 Erastin 对 HPV 阴性 HNSCC 的治疗效果。因此，PAR1 通过 STAT3 参与 HPV 阴性 HNSCC 的进展，并降低 HPV 阴性 HNSCC 对铁死亡的敏感性，这为发现铁死亡调控因子提供了新的视角。