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肾癌（RCC）治疗面临困境，耐药性问题突出。研究人员开展关于 JS-K 对 RCC 细胞作用的研究，发现 JS-K 可通过抑制 c-Myc-GSTP1 轴诱导 RCC 细胞铁死亡，为肾癌治疗提供新方向。
肾癌（Renal cell carcinoma，RCC）是常见的肾脏恶性肿瘤，在泌尿系统肿瘤中占据重要地位。对于早期肾癌，手术是主要治疗手段，但令人遗憾的是，近 40% 的患者在肿瘤切除后会出现转移，发展为转移性肾癌（mRCC）。而晚期肾癌患者对现有治疗策略反应不佳，常规的放疗、化疗效果有限，这使得寻找新的治疗方法迫在眉睫。近年来，铁死亡（Ferroptosis）作为一种新型的细胞死亡方式，逐渐进入人们的视野。研究发现，与其他肿瘤细胞相比，RCC 细胞对铁死亡诱导剂更为敏感，这为肾癌治疗带来了新的曙光。然而，铁死亡在肾癌治疗中的具体机制尚未完全明确，仍有许多未知等待探索。在此背景下，广东医科大学附属医院泌尿外科实验室的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，通过细胞活力测定（Cell viability assay）、蛋白质免疫印迹法（Western blotting）等，检测细胞活力及相关蛋白表达水平。细胞活力测定采用 CCK-8 法，能够直观反映细胞的存活状态；蛋白质免疫印迹法则可对特定蛋白质进行定性和定量分析。动物实验上，构建裸鼠皮下移植瘤模型（Tumor xenografts），用不同处理组对裸鼠进行干预，通过测量肿瘤体积和重量、组织学评估（Histological assessment）及免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）检测相关蛋白表达，来探究药物的抗肿瘤效果。
研究结果如下：
- Erastin 诱导肾癌细胞铁死亡：Erastin 能以剂量依赖的方式抑制 786-O 细胞的活力，且对肾癌细胞的细胞毒性显著高于正常肾上皮细胞。BODIPY-C11 染色显示，Erastin 处理后，786-O 细胞中脂质过氧化产物积累，但 HK-2 细胞中未出现这种情况。同时，Ferrostatin-1 可逆转 Erastin 对肾癌细胞活力的抑制作用，表明 Erastin 能诱导肾癌细胞发生铁死亡12。
- JS-K 可能通过消耗谷胱甘肽诱导 RCC 细胞铁死亡：研究发现，Liproxstatin-1 可部分抑制 JS-K 诱导的细胞死亡，而 caspase 介导的细胞凋亡、坏死性凋亡或自噬的抑制剂对其无影响，说明铁死亡是 JS-K 诱导细胞死亡的主要形式。此外，抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可减轻 JS-K 对 RCC 细胞的细胞毒性，恢复细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，逆转 JS-K 处理后细胞内丙二醛（MDA）、亚铁离子和脂质过氧化物的增加。同时，JS-K 能下调 SLC7A11、GPX4、NCOA4 和 FTH1 的表达，上调 TFR 的表达，降低 GSH 水平，增加 MDA 和亚铁离子含量，这些都表明 JS-K 可通过消耗 GSH 诱导 RCC 细胞铁死亡3。
- JS-K 通过抑制 c-Myc/GSTP1 轴诱导 RCC 细胞铁死亡：初步实验表明，JS-K 可降低 786-O 和 A498 细胞中 c-Myc 蛋白的表达。敲低 c-Myc 后发现，JS-K 处理显著降低了对照细胞和 c-Myc-/-细胞的活力，增加了细胞内 MDA 含量。NAC 对对照细胞有保护作用，但对 c-Myc-/-细胞的保护作用仅为部分。此外，JS-K 处理和 c-Myc 敲低均可下调 GSTP1 蛋白表达，而激活 WNT 通路使 c-Myc 上调的 LiCl，可部分恢复 GSTP1 的表达，这表明 JS-K 通过靶向 c-Myc/GSTP1 通路诱导 RCC 细胞铁死亡45。
- JS-K 抑制体内 RCC 异种移植物的生长：研究人员构建了对照和 786-O 细胞的裸鼠皮下移植瘤模型，用 JS-K 或安慰剂处理。结果显示，c-Myc 敲低的 786-O 细胞形成的肿瘤明显小于对照组，JS-K 处理显著减小了肿瘤体积和重量，且对 c-Myc-/-肿瘤的抑制作用更强。免疫组化染色显示，JS-K 处理组和 c-Myc-/-组肿瘤组织中 c-Myc 和 GSTP1 的原位表达较低，说明 JS-K 在体内可下调 c-Myc 和 GSTP1，可能通过抑制 c-Myc 预防 RCC 复发67。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 JS-K 诱导 RCC 细胞铁死亡的新机制，即通过调节 c-Myc-GSTP1 轴，消耗细胞内 GSH，增加 MDA 和亚铁离子含量，最终抑制肿瘤生长。这一发现为肾癌治疗提供了新的潜在治疗靶点和策略，具有重要的临床意义。然而，研究也存在一定局限性。例如，研究仅使用了 c-Myc 基因沉默模型，未采用过表达模型来进一步验证 JS-K 对 c-Myc 表达抑制的特异性；c-Myc/GSTP1 轴在肾癌细胞中的结合位点和调控机制尚未完全阐明；在体内实验中，虽然观察到 JS-K 对肿瘤生长的抑制作用，但尚未充分明确 JS-K 是否在体内诱导肾癌细胞发生铁死亡。未来研究可针对这些方面展开深入探索，有望为肾癌治疗带来更多突破，为肾癌患者带来新的希望。
