机器学习辅助的尼帕病毒糖蛋白小分子抑制剂计算机发现与优化研究

为解决尼帕病毒(NiV)高致死率及缺乏特效药的问题，研究人员通过机器学习辅助的计算机筛选技术，针对NiV糖蛋白(G蛋白)开展小分子抑制剂发现研究。结合DeepPurpose预测、分子对接、密度泛函理论(DFT)和分子动力学(MD)模拟，鉴定出化合物138567123具有最优结合能(-24.04 kcal/mol, MM/GBSA)和稳定性(HOMO-LUMO gap 0.83 eV)，为抗NiV药物开发提供新策略。

　　

尼帕病毒(NiV)作为亨尼帕病毒属成员，以其40-75%的高致死率和人际传播能力被WHO列为优先病原体。尽管单克隆抗体如m102.4在动物模型中展现疗效，但其生产成本高、运输困难；广谱抗病毒药利巴韦林(Ribavirin)虽被紧急使用，但缺乏明确疗效证据。病毒糖蛋白(G)与宿主细胞表面受体ephrin-B2/B3的结合是感染关键步骤，这使其成为理想的药物靶点。然而，传统实验筛选耗时耗力，亟需高效计算方法突破瓶颈。

为此，Taibah大学的研究团队在《Scientific Reports》发表研究，整合人工智能与多尺度模拟技术，从754个抗病毒化合物中筛选靶向NiV-G的小分子抑制剂。通过Lipinski五规则初筛后，采用深度学习框架DeepPurpose预测化合物与靶标相互作用概率，结合分子对接、DFT计算电子稳定性、100 ns分子动力学模拟验证结合稳定性，最终通过MM/GBSA计算结合自由能。

蛋白结构与筛选策略
晶体结构(PDB 2VSM)分析显示NiV-G关键结合残基为GLN559/GLU579/TYR581/ILE588。以已知抑制剂G5(-9.3 kcal/mol)为对照，经DeepPurpose筛选的333个化合物中，5279171和9956222展现出-10.2 kcal/mol的超强对接得分。

电子结构稳定性
DFT计算揭示138567123具有最低DFT能量(-1976.74 Hartree)和适中HOMO-LUMO能隙(0.83 eV)，其偶极矩(5.24 Debye)显示良好溶解性，SCF收敛性验证计算可靠性。

动态结合特征
100 ns MD模拟显示138567123-蛋白复合物RMSD稳定在0.15-0.2 nm，优于对照(G5)。氢键分析表明其与LYS560形成稳定氢键(4.46 ?)，π-π堆叠作用维持TRP504(6.95 ?)结合。PCA和自由能景观(FEL)证实该复合物形成单一低能态构象。

能量贡献解析
MM/GBSA计算显示138567123总结合能(-24.04 kcal/mol)显著优于对照(-21.64 kcal/mol)，其中范德华力(-31.31 kcal/mol)和静电作用(-18.87 kcal/mol)为主要驱动力，极性溶剂化能(30.61 kcal/mol)部分抵消结合损耗。

该研究首次实现机器学习与多尺度模拟的协同应用，证实化合物138567123通过稳定结合NiV-G受体结合域，阻断病毒入侵。其-9.7 kcal/mol对接得分与-24.04 kcal/mol结合自由能均超越现有报道抑制剂，如喹诺酮衍生物(-8.8 kcal/mol)和天然产物ND_nw_193(-8.3 kcal/mol)。虽然需后续实验验证，但该方法将传统药物发现周期从数年缩短至数周，为应对NiV等新发病毒威胁提供快速响应范式。研究者特别指出，该框架可扩展至其他包膜病毒糖蛋白抑制剂开发，具有广泛转化潜力。