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脆性 X 综合征（FXS）是导致自闭症谱系症状的常见病因，其遗传突变对神经回路发育的影响尚不明确。研究人员以 FMR-KO 大鼠为模型，探究海马 - 前额叶（H-PFC）网络功能障碍特征。结果发现 FMR-KO 大鼠行为异常且 H-PFC 网络活动异常。这为治疗 FXS 提供新方向。
在神秘的大脑世界里，脆性 X 综合征（FXS）如同一个隐藏的 “捣蛋鬼”，给无数患者及其家庭带来了沉重的负担。它是导致自闭症谱系症状的常见单基因病因，常常与学习、认知和行为问题紧密相连。尽管科学家们在细胞生物学层面进行了大量研究，试图揭开其神秘面纱，找到有效的治疗方法，但至今都未能取得显著成果。目前，对于 FXS 遗传突变所引发的一系列分子改变，以及这些改变如何影响神经回路发育，仍然存在许多未知。这就好比在黑暗中摸索，每一步都充满了挑战。
为了打破这一困境，来自 Nemours 儿童医院、杰克逊实验室、特拉华大学等多个机构的研究人员展开了一场意义非凡的探索之旅。他们将目光聚焦于神经网络动力学，尤其是动作电位发放模式，试图从中找到治疗 FXS 的新突破口。他们以 FMR-KO 大鼠为模型，深入研究海马 - 前额叶（H-PFC）网络在 FXS 中的功能障碍特征。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解 FXS 的发病机制和治疗策略带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过行为学实验，包括社交互动实验、Barnes 迷宫实验和明暗箱实验，对 FMR-KO 大鼠和对照大鼠进行测试，评估它们在社交能力、空间学习能力和焦虑水平方面的差异。其次，利用单单元电生理学技术，在大鼠探索过程中记录海马和前额叶的动作电位发放模式。此外，运用主成分分析（PCA）等方法对记录的数据进行深入分析，以探究神经元活动的特征和网络结构的变化。
研究结果如下：
- FMR-KO 大鼠表现出社交缺陷：在三室社交性任务中，11 只 FMR-KO 大鼠和 9 只对照大鼠参与实验。正常大鼠更倾向于与新大鼠互动，而 FMR-KO 大鼠对新大鼠的偏好明显低于对照大鼠。在与熟悉大鼠和新大鼠的互动测试中，两组大鼠均未表现出对新大鼠的偏好。这表明 FMR-KO 大鼠存在社交障碍。
- FMR-KO 大鼠学习空间任务的效率较低：18 只大鼠（10 只 FMR-KO 和 8 只对照）参与 Barnes 迷宫实验。虽然两组大鼠随着训练天数的增加，找到隐藏逃生洞的时间都有所减少，但 FMR-KO 大鼠在学习轨迹上与对照大鼠存在显著差异。对照大鼠能够逐渐提高空间学习能力，而 FMR-KO 大鼠在第 2 天后进步不明显。进一步分析发现，FMR-KO 大鼠更倾向于采用序列或随机策略，而对照大鼠则更多地使用空间策略，这说明 FMR-KO 大鼠存在空间认知缺陷。
- FMR-KO 大鼠更焦虑：13 只大鼠（5 只对照，8 只 FMR-KO）参与明暗箱实验。结果显示，FMR-KO 大鼠在明亮区域停留的时间明显少于对照大鼠，进入明亮区域的尝试次数也更少。这表明 FMR-KO 大鼠比对照大鼠更焦虑。
- 神经动力学异常：在开放场探索过程中，研究人员同时记录了 15 只大鼠（8 只对照和 7 只 FMR-KO）海马和前额叶的细胞外单单元动作电位。虽然两组大鼠在中心区域停留时间、速度和移动距离等方面没有差异，但在动作电位发放模式上却存在显著不同。在海马中，FMR-KO 大鼠的神经元早期爆发活动过多，θ 调制减少；在前额叶中，FMR-KO 大鼠的神经元不太可能以规则的模式发放，且不应期延长。此外，FMR-KO 大鼠的网络结构也存在异常，其网络连接密度和弹性均低于对照大鼠，神经元之间的同步性和相似性活动也较弱。在神经元对之间的相关性方面，FMR-KO 大鼠的显著共调制神经元对数量明显少于对照大鼠，且在不同脑区之间的共调制模式也存在差异。
研究结论和讨论部分指出，本研究证实了 FMR-KO 大鼠在多个行为领域存在功能障碍，且 H-PFC 回路动作电位动力学在非任务状态下也存在异常。这表明 Fmr1 蛋白的缺失导致了功能失调的神经网络，影响了大鼠在探索过程中的正常行为，进而导致在主动任务中无法有效地支持认知功能。研究还发现，海马和前额叶在网络参数上存在差异，这种差异在 FMR-KO 大鼠中消失，可能导致信息整合和传递出现问题。虽然本研究没有直接探讨神经动力学与特定行为之间的相关性，但先前的研究表明，环境富集可以改善类似模型中的神经动力学和认知功能。因此，未来的研究可以尝试通过直接操纵 H-PFC 网络来调节基线放电，观察行为是否改善，从而建立起基线放电与网络参与之间的直接联系。
这项研究的重要意义在于，它不仅进一步揭示了 FXS 的发病机制，还为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点。如果能够通过干预手段纠正 “探索” 神经网络的异常，或许可以改善 FXS 患者的认知功能，为他们带来新的希望。这一研究成果为后续的研究和治疗提供了重要的理论基础和方向，推动了对 FXS 及相关神经发育障碍的深入理解和治疗进展。
