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在心脏疾病中，心肌纤维化等情况下，心肌细胞间电传导异常。研究人员开展了心肌细胞与成纤维细胞非局部耦合（M-F 耦合）对二维组织起搏动力学影响的研究。结果表明 M-F 耦合可促发折返波，该研究对理解心肌瘢痕相关心律失常意义重大。
心脏，这个人体的 “生命引擎”，日夜不息地跳动，为全身输送着至关重要的血液。它的每一次收缩与舒张，都依赖于心肌细胞精准的电活动传导。正常情况下，心肌细胞通过缝隙连接与相邻细胞紧密协作，让电信号有序传播，从而实现心脏的协调收缩。然而，当心脏遭遇损伤，如心肌梗死、纤维化等疾病侵袭时，这片 “电信号的和谐家园” 就会陷入混乱。在瘢痕组织或消融线附近，心肌细胞间的正常连接被破坏，电传导受阻，可奇怪的是，实验却发现电信号仍能 “另辟蹊径”，跨越这些障碍区域继续传导，而这背后的 “神秘推手”，正是成纤维细胞。那么，成纤维细胞究竟是如何做到的？它与心肌细胞之间这种特殊的连接又会对心脏电活动产生哪些影响？会不会是导致心律失常的 “幕后黑手” 呢？这些疑问，像一团团迷雾，笼罩在心脏研究领域，亟待科学家们去揭开谜底。
来自英国谢菲尔德大学（University of Sheffield）的研究人员 S. Sridhar 和 Richard H. Clayton，决心深入探索这一神秘领域。他们开展了一项关于心肌细胞与成纤维细胞在二维组织中非局部耦合（M-F 耦合）对起搏动力学影响的研究。通过一系列精心设计的实验和模拟，他们发现，M-F 耦合能够改变组织的电特性，在快速起搏时，这种耦合竟会促使折返波（reentrant waves）的形成，而折返波正是引发心律失常的重要因素。这一发现意义非凡，它为深入理解心肌瘢痕相关的心律失常机制提供了关键线索，为未来开发更有效的心律失常治疗策略指明了方向。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。在细胞和组织建模方面，采用 TNNP-TP06 模型描述心肌细胞的电活动，MacCannell “active” 成纤维细胞模型刻画成纤维细胞的电生理特性；在模拟环境搭建上，借助二维（2D）模拟，基于单域公式在方形晶格上对组织进行离散化处理；同时，利用随机分布的 M-F 链接模拟非局部耦合，并设置多种参数进行研究。
研究结果
- M-F 链接实现组织传导：研究人员首先构建模型验证 M-F 链接能否在组织中支持传导。他们模拟了一个非传导的瘢痕区域，发现通过 M-F 链接，瘢痕两侧原本扩散性分离的组织能够实现电信号传导。而且，M-F 链接的耦合强度至关重要，较弱耦合（Gs = 2 nS）时，电信号无法跨越瘢痕传播；而较强耦合（Gs = 4 nS）时，电信号虽能穿过瘢痕，但会出现传播延迟。
- 长程耦合影响波稳定性：为探究长程 M-F 耦合对起搏波稳定性的影响，研究人员在二维组织一侧以 300 ms 的周期刺激产生快速平面波。结果显示，当耦合强度 Gs = 1 nS 时，即使经过 20 次起搏，也未引发折返活动，平面波在边界区域速度虽有降低，但整体动力学无显著变化。然而，当 Gs = 4 nS 时，情况截然不同。在第三个起搏波接近瘢痕时，边界区域因未完全恢复而局部不可兴奋，形成传导阻滞区域。随着波前环绕瘢痕传导阻滞区域，速度明显减慢。之后，边界区域开始恢复，引发逆行传播，与后续起搏波相互作用，产生多个折返波，侵入组织其他部分。此外，研究人员还观察到一些短寿命的瞬态折返波，仅局限于边界区域，不会传播到其他组织。研究人员进一步对不同参数组合（λ、np 和 Gs）进行模拟发现，增加 np 值，折返的发生率随之增加；链接密度 λ 在 40 - 60 之间时，折返情况先增多后减少；耦合强度 Gs 增加，折返发生率也增加，其中瞬态折返（BR）在 Gs = 2 nS 时出现次数最多。同时，M-F 链接的空间分布对动力学结果影响显著，即使在较高耦合强度下，某些链接分布也可能不会促进折返活动。而且，成纤维细胞静息膜电位（VFR）也会影响折返的发生，更负的VFR（如 - 49 mV）会减少折返的发生次数。瘢痕区域心肌细胞的活性虽会改变动力学结果，但无论瘢痕处心肌细胞是电活动状态还是离子失活状态，都能观察到折返动力学。
- 折返机制探究：为揭示折返波产生的机制，研究人员分析了 S1S2 恢复关系。他们绘制了不同耦合强度下，第（n + 1）次搏动的动作电位持续时间（APDn+1）与第 n 次搏动的起搏周期长度（CLn）的关系图。结果发现，正常区域细胞的局部恢复曲线几乎重合，而边界区域细胞的恢复曲线离散度更大。在起搏周期CLn = 300 ms 时，耦合强度 Gs = 1 nS 时，APDn+1的离散度最小；Gs = 2 nS 和 Gs = 3 nS 时，离散度最大。通过时空图观察发现，在耦合强度为 Gs = 2 nS 和 Gs = 3 nS 时，边界区域动作电位时程（APD）的时空变化最大。例如，在 Gs = 3 nS 时，第 2 次搏动后靠近瘢痕边界细胞的 APD 大幅增加，导致第 3 次波传导阻滞，随后第 6 次波也出现传导阻滞，并引发逆行传播，表明折返发生。类似情况在 Gs = 4 nS 时也有出现。这种机制与瘢痕中肌细胞类型无关。
研究结论与讨论
本研究成功建立了一个模型，用于描述患病或受伤心脏中空间非局部 M-F 耦合的影响。研究表明，通过成纤维细胞介导的相互解耦心肌细胞之间的传导确实存在，并且这种非局部耦合能够在受伤的纤维化组织快速起搏时，为折返活动创造条件。研究还确定了影响波动力学的关键参数，如 Gs、λ 和 np 等，发现折返的发生与这些参数密切相关。同时，研究指出，边界区域动作电位时程（APD）的空间变化是导致传导阻滞的原因，而折返的发生则取决于 M-F 链接的局部分布。
该研究成果具有重要意义，它首次探讨了成纤维细胞介导的扩散解耦组织之间的长程耦合效应，为理解心脏电生理异常提供了新视角。尽管研究存在一定局限性，如未区分局部和长程耦合的强度与性质、未考虑成纤维细胞接触的运动性以及心肌收缩力学和机电反馈等因素，但这些也为后续研究指明了方向。未来研究可在此基础上进一步拓展，完善对心脏电活动和心律失常机制的理解，有望为心律失常的治疗和预防带来新的突破。
