铁过载与饮酒量联合评估 HFE 遗传性血色素沉着症患者肝硬化和肝癌风险的重大突破

为探究 HFE 遗传性血色素沉着症（HH）患者肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发病风险，研究人员对 197 例 HH 患者进行回顾性分析。结果发现可动员铁储存量和饮酒量与疾病风险相关，该研究为疾病风险评估提供新方法。

　　在人体的健康体系中，有一种名为 HFE 遗传性血色素沉着症（HH）的疾病，如同隐藏在身体里的 “定时炸弹”。它是一种常染色体隐性遗传的铁过载疾病，在欧洲裔人群中，大约每 200 人里就有 1 人携带相关致病基因 。铁过载在身体里不断积累，会引发一系列严重后果，其中肝硬化和肝细胞癌（HCC）最为棘手。肝硬化会让患者的肝脏组织逐渐变硬、变形，失去正常功能；而肝癌更是直接威胁生命。据统计，HH 患者中，男性肝硬化发生率可达 9%，女性为 2%，且肝硬化会使患肝癌的风险飙升至 12 倍 。

一直以来，医学界都清楚铁过载和酒精是导致这些疾病发生发展的重要因素，但具体的风险评估却困难重重。以往研究中，对于铁过载程度的评估方法存在诸多不足，比如肝活检测量肝铁浓度（HIC）时，由于样本量小、肝脏铁分布不均以及纤维化和肝硬化带来的干扰，使得测量结果误差较大 。而且，酒精摄入量与疾病风险之间的关系也不明确，不同研究给出的酒精阈值差异很大，从每天 20 克到 80 克不等 。在这种情况下，精准评估 HH 患者肝硬化和肝癌的发病风险，成为了医学领域亟待攻克的难题。

为了破解这一难题，来自澳大利亚的研究人员展开了深入研究。他们从 QIMR Berghofer 医学研究所的血色素沉着症数据库中，筛选出 197 例 C₂₈₂Y 纯合突变的 HH 患者 。这些患者在 1974 年到 2010 年间被确诊，且都接受了肝活检，临床资料十分完备。研究人员详细记录了患者的各项信息，包括年龄、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、可动员铁储存量（MobFe）、酒精摄入量（EtOH）等。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过每周放血治疗，将血清铁蛋白降至 50 - 100μg/L，根据放血单位数量乘以 250mg（每单位血的铁含量）来计算可动员铁储存量 。其次，利用原子吸收分光光度法测量肝活检标本中的肝铁浓度 。最后，依据 Scheuer 分类法对肝活检组织进行纤维化分期 。

研究结果

1. 基线特征：197 例患者中，29 例患有肝硬化，10 例在随访期间发展为肝癌 。患者的基线特征显示，肝硬化患者的可动员铁储存量、血清铁蛋白、肝铁浓度等指标均显著高于非肝硬化患者，且饮酒量也明显增多 。
2. 预测模型的建立：研究人员利用多个变量构建逻辑回归模型，经过一系列筛选和比较，最终确定模型 3 为最佳模型 。该模型公式为 Ln (odds)= - 6.472 + 0.2833×MobFe + 0.003060×MobFe×EtOH ，其中 odds 代表患者诊断时患有肝硬化的预测几率 。此模型对肝硬化的预测具有较高的特异性（97 [93 - 99]%）和阴性预测值（96 [92 - 98]%） 。
3. 模型对肝癌的预测性能：鉴于肝硬化会大幅增加患肝癌的风险，研究人员进一步测试了模型 3 对肝癌的预测能力 。结果发现，该模型的阴性预测值高达 99.4 [96.7 - 99.97]% ，意味着模型能准确识别出低肝癌风险的患者 。在 197 例患者中，10 例肝癌患者里有 9 例在初次诊断时，就被模型 3 识别为肝癌高风险人群 。

研究结论与讨论

这项研究成功建立了基于可动员铁储存量和酒精摄入量的逻辑回归模型，能有效评估 HH 患者肝硬化和未来肝癌的发病风险 。模型的高特异性和阴性预测值，为临床医生提供了有力的风险评估工具 。它可以帮助医生在门诊中，快速判断患者的疾病风险，从而做出更合理的临床决策，比如是否需要进行肝活检或肝癌监测 。

研究还发现，可动员铁储存量与肝硬化的单变量关系比肝活检测量的肝铁浓度更强 。这可能是因为肝活检测量肝铁浓度存在诸多误差因素，而可动员铁储存量能更准确地反映铁过载对肝脏的影响 。同时，研究证实了可动员铁和酒精摄入量之间存在相互作用，二者对肝脏的损伤并非简单叠加 。动物实验表明，酒精和铁共同作用会导致脂质过氧化增加、氧化 DNA 损伤加剧，还会引发肝脏脂肪变性和坏死 。

不过，该研究也存在一定局限性。研究依赖肝活检诊断肝硬化，这种方法具有侵入性；部分患者的随访时间较短，可能会遗漏一些肝癌病例；而且患者自我报告的酒精摄入量可能不准确，存在偏差 。未来，需要在更大规模的独立队列中，采用非侵入性的评估方法，如基于血液的生物标志物面板（如天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数 APRI、纤维化 - 4 指数 FIB - 4）和 MRI 的 R₂方法测量肝铁浓度，进一步验证该模型的适用性 。

总体而言，这项发表在《Scientific Reports》上的研究成果意义重大。它为 HH 患者肝硬化和肝癌的风险评估提供了新的思路和方法，尽管目前模型还有待完善，但随着研究的深入，有望在临床实践中广泛应用，帮助更多患者早发现、早治疗，降低疾病负担，提高患者的生活质量和生存率 。