C57BL/6N与FVB/N小鼠品系在雨蛙素诱导急性和复发性急性胰腺炎中的差异机制研究

本研究针对不同品系小鼠对雨蛙素（cerulein）诱导胰腺炎的敏感性差异问题，通过对比C57BL/6N与FVB/N小鼠的病理反应、蛋白酶激活动力学及关键调控分子表达，揭示了FVB/N小鼠因SPINK1和CTSL表达降低导致更严重的胰腺炎表型，为遗传背景对实验性胰腺炎的影响提供了重要证据，对优化疾病模型选择具有指导意义。

　　

胰腺炎作为常见的炎症性疾病，其临床进程常从急性发作（AP）发展为复发性急性胰腺炎（RAP）甚至慢性胰腺炎（CP）。尽管雨蛙素（cerulein）超刺激模型被广泛用于模拟人类胰腺炎，但不同遗传背景小鼠的疾病表型差异长期困扰研究结果的解读。既往研究提示C57BL/6亚系间存在反应差异，而FVB/N品系表现出更强的炎症倾向，但具体机制尚未阐明。

美国加州大学洛杉矶分校和波士顿大学的研究团队在《Scientific Reports》发表论文，系统比较了C57BL/6N与FVB/N两种常用实验小鼠在雨蛙素诱导的急性和复发性急性胰腺炎中的差异。研究发现FVB/N小鼠表现出更显著的胰腺水肿、血浆淀粉酶升高、炎症细胞浸润和腺泡细胞坏死，这些表型与持续增强的胰蛋白酶（trypsin）活性相关。深入机制研究表明，FVB/N小鼠胰腺中丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型1（SPINK1）和组织蛋白酶L（CTSL）的表达显著降低，导致胰蛋白酶原（trypsinogen）降解受阻和抑制失衡。在复发性急性胰腺炎模型中，FVB/N小鼠表现出与C57BL/6N不同的二次发作特征——虽然水肿和淀粉酶释放减轻，但炎症细胞浸润加剧，提示遗传背景显著影响疾病进展模式。

研究采用的主要技术包括：1）雨蛙素诱导的急性和复发性急性胰腺炎小鼠模型；2）胰腺水肿度（水含量测定）和损伤标志物（血浆淀粉酶、髓过氧化物酶MPO）检测；3）组织蛋白酶活性荧光测定法；4）蛋白质印迹分析关键调控分子（T7 trypsinogen、SPINK1、CTSB/L）；5）组织病理学评分系统。

研究结果
雨蛙素诱导急性胰腺炎在C57BL/6N和FVB/N小鼠中的差异
FVB/N小鼠表现出更显著的胰腺重量增加（p<0.05）、水含量升高（+15%）和血浆淀粉酶水平（2倍于C57BL/6N）。组织学证实其炎症细胞浸润和腺泡坏死面积显著扩大（p<0.01），提示该品系对雨蛙素更敏感。

C57BL/6N和FVB/N小鼠胰腺内胰蛋白酶和组织蛋白酶活性
单次雨蛙素注射后，FVB/N小鼠胰蛋白酶活性峰值更高且衰减更慢（8小时仍维持50%活性），而组织蛋白酶B（CTSB）介导的激活在两品系间无差异。值得注意的是，CTSL介导的降解途径在FVB/N中显著减弱。

蛋白酶原、胰蛋白酶抑制剂和溶酶体组织蛋白酶水平
FVB/N小鼠胰腺的T7 trypsinogen和SPINK1蛋白表达分别降低20%和60%（p<0.01），CTSL表达减少40%，导致trypsinogen/SPINK1比例失衡。尽管总蛋白酶原含量较低，但抑制系统的缺陷使其更易发生失控性激活。

FVB/N小鼠复发性急性胰腺炎的特征
与首次发作相比，第二次攻击时水肿和淀粉酶释放减轻，但MPO活性增加2倍（p<0.01），组织学显示持续炎症浸润。这与C57BL/6N小鼠的"进行性加重"模式形成鲜明对比，提示初始损伤程度影响复发特征。

讨论与意义
该研究首次系统阐明了遗传背景通过SPINK1-CTSL轴调控胰腺炎严重程度的分子机制。FVB/N小鼠因天然存在的蛋白酶抑制缺陷，成为研究重症胰腺炎的理想模型；而C57BL/6N则更适合模拟慢性化进程。这一发现为精准选择动物模型提供了理论依据——在探讨胰蛋白酶激活相关机制时，必须考虑品系特异性差异。研究还揭示复发模式受初始损伤程度影响，为临床预测疾病进展提供了实验依据。未来研究需进一步解析钙信号（Ca²⁺）通路等潜在调控网络在不同品系中的差异，以全面理解遗传因素对胰腺炎病理的塑造作用。