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为探究 1 型糖尿病（T1D）并发症机制，研究人员开展 T1D 患者血糖与 DNA 甲基化关系的研究。通过对 112 例患者跟踪检测，发现 815 个 CpG 位点甲基化变化与平均 HbA1c 相关，这为揭示 T1D 并发症机制提供线索。
在糖尿病的世界里，1 型糖尿病（T1D）就像一个隐藏的 “健康杀手”，悄悄地威胁着人们的健康。长期的高血糖状态是 T1D 患者出现肾小球、视网膜微血管病变以及心血管并发症的主要危险因素 。虽然大家都知道高血糖有害，但高血糖究竟是如何一步步 “侵蚀” 身体，引发这些严重并发症的，背后的分子机制却如同迷雾，只有部分被人们所了解。
目前，T1D 患者出现微血管和心血管疾病往往是在发病几十年之后，这些疾病不仅发病率高，还会导致很高的死亡率。糟糕的血糖控制是引发这些微血管或大血管并发症的关键因素，然而，即便努力改善血糖控制，已经出现的并发症却难以逆转，而且之前较差的血糖控制带来的不良影响似乎也无法消除，这就是神秘的 “代谢记忆” 现象。科学家们怀疑，表观遗传标记或许是解开 “代谢记忆” 谜团的关键钥匙，其中 DNA 甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，它的改变可能会导致基因转录失调和细胞功能异常，进而影响 T1D 并发症的发生发展 。
为了深入探究其中的奥秘，来自加拿大国家研究委员会数字技术研究中心、法国 Groupe d’études Diabète-Obésité-Croissance 等多个研究机构的研究人员携手开展了一项研究。他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为我们理解 T1D 并发症的发病机制带来了新的曙光。
研究人员采用了纵向随访研究设计，招募了 112 名来自 Isis-Diab 队列的儿童，这些患者均为欧洲血统，且符合自身免疫性 T1D 经典诊断标准。在研究过程中，研究人员收集了患者在 T1D 诊断时以及平均 3 年后的血液样本 。
在技术方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）技术，该技术能够在单碱基分辨率下测量约 2800 万个 CpG 位点的血液 DNA 甲基化变化；二是通过测量糖化血红蛋白（HbA1c）水平来评估患者的高血糖状态，每 3 - 4 个月测量一次 HbA1c，以此来反映患者一段时间内的平均血糖水平；三是运用线性回归模型，并对年龄、性别、治疗时长、血细胞比例变化和批次效应等混杂因素进行调整，来分析 DNA 甲基化动态变化与平均 HbA1c 水平之间的关系 。
下面让我们来看看具体的研究结果：
- T1D 队列描述：研究涉及 112 例 T1D 患者，其中男性 64 例，女性 48 例，诊断时年龄在 1.6 - 15.3 岁之间。第二次采血时，T1D 病程平均为 3 年，期间平均 HbA1c 水平为 7.7%±0.9% 。
- 成对纵向 DNA 甲基化变化：研究人员对每个 CpG 位点的 DNA 甲基化差异进行比较，发现多数 CpG 位点的平均绝对甲基化差异较小。通过比例检验推断 DNA 甲基化水平的动态变化，发现纵向差异甲基化 CpG（DMC）的比例与平均 HbA1c 水平无相关性，这表明糖尿病状态对 DNA 甲基化变化的影响可能是位点特异性的，而非全局性的 。
- 与高血糖暴露相关的差异甲基化 CpG：通过回归分析，研究人员发现当使用名义 p 值 < 1×10-4作为阈值时，有 815 个与平均 HbA1c 相关的高血糖相关差异甲基化 CpG（hDMCs）。其中部分 hDMCs 与 HbA1c 水平呈正相关，部分呈负相关 。
- 高血糖暴露 DMCs 的基因组特征和功能富集分析：基因组特征富集分析显示，hDMCs 主要富集在 CpG 岛岸、Th1 和 Th2 细胞等特定区域。功能富集分析发现，与 hDMCs 相关的基因富集在解剖结构形态发生、神经元投射形态发生等生物学过程，以及甘油磷脂代谢途径、昼夜节律调节等代谢途径 。
- 与已报道的 T1D 并发症相关信号和基因的比较：研究人员将自己发现的 hDMCs 与之前报道的与 T1D 并发症相关的 DMCs 或基因进行比较，发现虽然整体重叠率不高，但当放宽关联 p 值阈值时，能观察到一些重叠，这提示研究结果具有潜在的生物学相关性 。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次基于 WGBS 技术对同一 T1D 患者进行全基因组纵向随访研究，发现了与高血糖相关的 DMCs，这些 DMCs 所在的基因与血管生成、肾小球和视网膜血管发育等密切相关，为揭示 T1D 并发症的潜在机制提供了重要线索 。不过，该研究也存在一定的局限性，比如样本量相对较小，无法在 FDR q 值阈值为 0.05 时检测到具有统计学意义的关联；研究使用的是外周血细胞，而非血管并发症发生的靶细胞；且没有重复队列来验证研究结果 。但这并不影响该研究的重要意义，它为后续研究指明了方向，未来研究人员可以进一步扩大样本量，在更多类型的细胞中开展研究，寻找更有效的治疗靶点和预防策略，为 T1D 患者带来新的希望，帮助他们更好地对抗疾病，守护健康。
