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前列腺腺癌（PRAD）预后差，治疗手段有限。研究人员构建与 PTEN 相关的 ceRNA 网络，发现 LINC01122/TPD52 轴是重要预后标志物，其异常上调与低甲基化有关，还影响肿瘤免疫微环境。该研究为 PRAD 治疗提供新方向。
在男性泌尿生殖系统的众多恶性肿瘤中，前列腺腺癌（PRAD）可谓是 “臭名昭著”。它在全球男性恶性肿瘤发病率中位居第二，死亡率也高居第五 。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期 PRAD 的主要治疗手段之一，但患者的预后情况依旧不容乐观，治疗选择也较为有限。为了打破这一困境，寻找新的预后指标和治疗靶点迫在眉睫。
复旦大学附属肿瘤医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们致力于构建与磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）相关的竞争性内源性 RNA（ceRNA）调控网络，以此来寻找潜在的 PRAD 预后标志物。最终，他们发现了 LINC01122/TPD52 轴在 PRAD 进展和预后中起着关键作用，这一发现为 PRAD 的治疗和预后评估提供了全新的方向，相关研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中获取 RNA 测序（RNAseq）数据，这些数据涵盖了大量 PRAD 样本的信息。接着，通过生物信息分析，对长链非编码 RNA（lncRNAs）、微小 RNA（miRNAs）和信使 RNA（mRNAs）进行筛选和分析。此外，利用多种数据库和工具预测 RNA 之间的相互作用，构建 ceRNA 网络，并进行功能富集分析、生存分析等，从而全面探究相关基因和 RNA 在 PRAD 中的作用。
研究结果
- PTEN 的重要作用及异常表达机制：研究发现 PTEN 在正常前列腺组织中高表达，而在 PRAD 组织中表达下调。PTEN 表达下调与患者无进展生存期（PFS）缩短显著相关，且 PTEN 基因拷贝数缺失是其在 PRAD 中低表达的关键机制之一。
- 差异表达基因的筛选：通过对 PTEN 高表达和低表达组，以及 PRAD 和正常组织样本的分析，筛选出了大量差异表达的 lncRNAs、miRNAs 和 mRNAs。这些差异表达的 RNA 为后续构建 ceRNA 网络奠定了基础。
- ceRNA 网络的构建与分析：构建了由 9 个 lncRNAs、6 个 miRNAs 和 74 个 mRNAs 组成的 PRAD 相关 lncRNA - miRNA - mRNA 三重调控网络。进一步分析发现，LINC01122 - hsa - miR - 34c - 5p/hsa - miR - 449a - TPD52 ceRNA 网络与 PRAD 预后密切相关。LINC01122 主要位于细胞质，可能通过海绵吸附 hsa - miR - 34c - 5p/hsa - miR - 449a 来增强 TPD52 的表达。
- TPD52 表达与甲基化的关系：研究表明，TPD52 在 PRAD 组织中低甲基化，且其表达水平与三个 DNA 甲基转移酶（DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B）的表达相关。同时，发现了 18 个与 TPD52 表达水平呈负相关的甲基化位点。
- 免疫浸润与 TPD52 表达的关联：利用 TIMER 工具分析发现，TPD52 表达与肿瘤纯度、B 细胞和 CD8+ T 细胞浸润水平相关，但免疫浸润水平与 PRAD 患者的不良预后并无显著关联。
- 独立预后分析与 nomogram 的构建：通过单因素和多因素 Cox 回归分析，确定 LINC01122、TPD52 和 T 分期是前列腺癌患者预后的独立危险因素。基于这些因素构建的 nomogram 模型，在预测患者 1 年、3 年和 5 年生存率方面表现出色，优于其他模型。
- TPD52 与药物反应的相关性：预测发现 18 种药物的半抑制浓度（IC50）与 TPD52 高表达患者显著负相关，这为 TPD52 高表达患者的化疗用药提供了指导。
研究结论与讨论
这项研究成功构建了与 PTEN 相关的 ceRNA 网络，并确定了 LINC01122/TPD52 轴在 PRAD 中的重要作用。该轴不仅影响肿瘤的发生发展，还与患者的预后密切相关。通过对其机制的深入研究，发现 DNA 甲基化在 TPD52 异常表达中起重要作用，同时该轴还对肿瘤免疫微环境产生影响。
构建的 nomogram 模型为临床医生预测 PRAD 患者的预后提供了有力工具，有助于制定更加个性化的治疗方案。此外，TPD52 与药物反应的相关性研究，也为 PRAD 的化疗提供了新的思路和依据。
然而，该研究也存在一定的局限性。例如，数据库中 lncRNAs、miRNAs 和 mRNAs 的结合亲和力还需进一步实验验证，对 LINC01122/TPD52 轴在 PRAD 中的作用机制也有待更深入的研究。但总体而言，这项研究为 PRAD 的研究和治疗开辟了新的道路，具有重要的理论和临床意义，有望为改善 PRAD 患者的预后带来新的希望。
