同种异体抗CD19 CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮的突破性疗效与安全性研究

本研究针对难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，首次采用CRISPR/Cas9基因编辑的同种异体抗CD19 CAR-T细胞（TyU19）进行治疗。通过低强度淋巴清除方案，实现B细胞高效清除及自身抗体水平下降，4例患者均达到SLICC标准缓解（SRI-4），且未发生GVHD或严重CRS。该成果为自身免疫疾病提供了新型异体细胞治疗策略，发表于《Cell Research》。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以B细胞异常活化和自身抗体产生为特征的自身免疫病，约10%患者发展为难治性病例。尽管生物制剂如贝利尤单抗有所突破，但对多器官受累尤其是神经精神性狼疮（NPSLE）患者疗效有限。传统治疗导致的免疫抑制相关感染和药物毒性成为临床痛点。2021年首例自体CD19 CAR-T治疗SLE成功后，异体CAR-T的“即用型”优势与免疫排斥风险的矛盾亟待解决。

浙江大学附属第一医院联合华东师范大学团队开发了经CRISPR/Cas9多重基因编辑（TRAC/HLA-A/B/CIITA/PD-1敲除）的同种异体CAR-T产品TyU19。这项单中心试点研究（NCT05988216）纳入4例年轻女性难治性SLE患者（基线SLEDAI 14-26分），采用改良淋巴清除方案（氟达拉滨+环磷酰胺）后输注1×10⁶ CAR⁺ T细胞/kg。

关键技术方法
研究采用CRISPR/Cas9对供体T细胞进行TRAC（T细胞受体α链）、HLA-A/B（主要组织相容性复合体）、CIITA（MHC II类转录激活因子）及PD-1（程序性死亡受体1）的多重敲除；通过流式细胞术监测CD19⁺/BCMA⁺浆细胞亚群；采用SLEDAI评分和SLICC标准评估疗效；ELISA检测抗dsDNA抗体等自身抗体水平。

主要研究结果

1. 细胞动力学特征
   TyU19在体内显著扩增（峰值7-14天），持续超过2个月。外周B细胞一周内完全耗竭，重建以初始B细胞为主（记忆B细胞减少90%以上）。

2. 临床疗效
   所有患者3个月时达到SLEDAI=0和医师整体评分PGA<1。关节炎、脱发等症状完全缓解，补体C3/C4及抗dsDNA抗体恢复正常。1例患者3个月后停用所有免疫抑制剂。

3. 安全性数据
   仅发生1级细胞因子释放综合征（CRS，发热2-3天），无ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性）或GVHD。中性粒细胞减少等不良反应均与淋巴清除相关。

4. 机制探索
   治疗前CD19^-BCMA⁺浆细胞（长寿命浆细胞LLPCs）显著富集，但输注后该群体与CD19^-CD138⁺浆细胞同步减少，提示TyU19可能间接清除抗体分泌细胞。

结论与意义
该研究首次证实多重基因编辑的同种异体CAR-T治疗SLE的可行性：

1. 通过TRAC/HLA敲除避免强效淋巴清除，降低感染风险；
2. 突破CD19^-浆细胞治疗瓶颈，实现自身抗体持续下降；
3. 为异体CAR-T在自身免疫病中的应用提供范式。

局限性在于样本量小和随访期短，但患者S01的“无药缓解”状态（截至投稿时持续9个月）尤其值得关注。未来需探索LLPCs清除机制及BCMA双靶点CAR-T的潜在协同作用。论文通讯作者童红燕（Hongyan Tong）强调，该策略可能改写SLE治疗格局，尤其适用于传统治疗失败的多器官受累患者。