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为解决子宫平滑肌瘤（UL）发病机制中调控基因组作用不明等问题，研究人员开展了子宫平滑肌瘤染色质状态的研究。他们创建 15 - 染色质状态注释，整合多种数据，发现疾病关联位点等，为理解 UL 发病机制提供依据。
在生命的长河中，女性健康问题始终备受关注，子宫平滑肌瘤（uterine leiomyoma，UL）便是其中一个不容忽视的 “顽疾”。它是育龄女性中最为常见的临床显著肿瘤，如同隐藏在身体里的 “定时炸弹”，约 70% 的女性在一生中都可能受到它的困扰。目前，UL 的治疗手段十分有限，手术切除是唯一的根治方法，这不仅给患者带来身体上的创伤，也给社会造成了沉重的负担。
深入探究 UL 的发病机制迫在眉睫。然而，以往研究大多使用细胞系，其生长在人工环境中，受到多种混杂因素的影响，无法真实反映原发性组织的情况。同时，虽然已经知晓 UL 存在一些基因改变，但对其调控基因组在疾病发生发展中的作用仍知之甚少。在这样的背景下，来自芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为揭开 UL 的神秘面纱带来了新的曙光。
为了深入剖析 UL 的发病机制，研究人员开展了一系列研究。他们利用新鲜冷冻组织样本，为子宫肌层（myometrium）和三种 UL 亚型（MED12、HMGA2 和 FH）创建了 15 - 染色质状态注释。同时，整合了之前创建的基因表达、染色质可及性、3D 相互作用和甲基化数据，从多个层面全面解析调控基因组的变化。此外，研究人员还进行了全基因组关联研究（genome - wide association study，GWAS）荟萃分析，综合三个不同队列的数据，寻找与 UL 发病相关的遗传位点。
研究结果令人瞩目。在染色质状态注释方面，研究人员发现 15 - 染色质状态注释与之前的 5 - 染色质状态模型存在一定的关联，且能更精确地注释调控基因组。通过对个体样本的分层聚类分析，发现子宫肌层和不同 UL 亚型在全基因组范围内的染色质分割存在差异。同时，还证实了之前的研究结论，即 UL 亚型中差异更易接近区域（differentially more accessible regions，DARs）在增强子区域富集，且不同 UL 亚型的增强子存在差异，如 FH ULs 中高甲基化的增强子与其他亚型不同。
在子宫肌层二价区域（bivalent regions）研究中，发现其在 UL 中发生失调。二价区域在子宫肌层和 UL 亚型中的注释存在显著差异，且这种差异反映在基因表达水平上，激活或抑制的二价基因在不同 UL 亚型中的表达变化不同。
对于更易接近的 UL 增强子，研究人员发现它们能够改变附近基因的表达。通过多种方法确定了这些增强子的靶基因，其中 64 个靶基因在至少两个 UL 亚型中被确定，且这些基因的表达能区分子宫肌层和 UL 亚型，如 SATB2 基因在 UL 中显著过表达。
GWAS 分析也取得了重要成果。研究人员鉴定出 149 个与 UL 显著相关的位点，其中 35 个位点此前未被发现与 UL 易感性相关。这些 GWAS 信号主要映射到活性染色质区域，尤其是基因增强子。通过对 GWAS 位点的注释和分析，发现不同 UL 亚型与子宫肌层在染色质注释上存在差异，且这些差异与基因表达相关。此外，研究还发现一些位点的染色质可及性与 SATB2 风险等位基因相关，进一步证实了这些区域在 UL 发生中的重要作用。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq），用于分析组蛋白修饰；染色质状态分割和注释，利用 chromHMM 创建 15 - 染色质状态注释；ATAC - seq，检测染色质可及性；HiChIP，研究启动子 - 增强子相互作用；GWAS 荟萃分析，整合多个队列数据寻找遗传位点。样本来源于 656 名子宫切除患者的 UL 和子宫肌层样本，以及 FinnGen、UK Biobank 和 Biobank Japan 等队列。
综合来看，这项研究成果意义非凡。它通过创建 15 - 染色质状态注释，全面解析了子宫肌层和 UL 的调控基因组景观，验证并升级了之前的研究结论。研究发现的 UL 发病相关遗传位点和染色质状态变化，为深入理解 UL 的发病机制提供了关键线索，也为开发新的治疗方法奠定了基础。同时，该研究强调了整合 GWAS 和正确组织类型的调控基因组学数据在理解疾病易感性方面的强大作用，为后续相关研究指明了方向，有望在未来为众多受 UL 困扰的女性带来新的希望和治疗方案。
