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在生物节律与疾病风险关系不明、遗传变异影响机制不清的情况下，研究人员开展 “人类遗传变异对 24 小时节律基因表达和疾病风险影响” 的研究。他们发现了 rhyQTLs，明确其对生理过程和疾病风险的作用，为精准治疗提供依据。
在奇妙的生命世界里，生物节律就像一座精准的时钟，掌控着生物体的各种生理活动。24 小时生物节律对于维持哺乳动物的生理稳态至关重要，它能帮助生物体适应昼夜交替等日常环境变化。然而，这座 “时钟” 一旦出现故障，多种疾病便会乘虚而入，像 2 型糖尿病、心血管疾病、消化系统疾病以及癌症等。目前，虽然大家知道生物节律有遗传基础，由核心时钟基因构成，但个体遗传变异究竟如何塑造振荡的转录组，进而影响人类的生理节律和疾病风险，仍是一个未解之谜。而且，现有研究对调控节律基因表达的机制理解有限，转录因子（TFs）对顺式调控元件（CREs）的调控作用虽有发现，但仍存在诸多空白，比如特定 TFs 靶向 CREs 的具体机制以及遗传变异与特定组织生物节律的关系等都不明确。在这样的背景下，来自美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员决定深入探索，试图揭开这些谜团 。
研究人员利用基因型 - 组织表达（GTEx）项目中的自然遗传变异数据开展研究。他们通过建立遗传变异 - 基因对，评估基因节律性，鉴定出一种新的数量性状位点 ——rhythmic QTLs（rhyQTLs），它能够决定特定基因型亚群中节律基因的表达。这一发现意义重大，不仅揭示了基因节律性的遗传机制，还为理解人类疾病风险的差异提供了新视角，更为精准计时治疗（chronotherapeutic）开辟了道路 。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：一是数据检索与预处理，从 dbGaP 下载 838 名个体的 GTEx 基因型数据，经过质量控制和筛选，保留符合条件的遗传变异和组织样本；二是建立遗传变异 - 基因对，以转录起始位点（TSS）±1 Mb 区域内的顺式遗传变异与蛋白质编码基因构建关联；三是利用谐波回归等方法评估基因节律性，并通过多种统计检验确定 rhyQTLs 。
下面来看具体的研究结果：
- rhyQTLs 的鉴定与特征：研究人员在 45 个组织中建立了大量遗传变异 - 基因对，通过谐波回归分析，鉴定出多个节律表达基因，其中大部分基因的节律性在不同基因型间存在差异。例如，在心脏组织中，rs7740525 位点的 GG 基因型可使同种异体炎症因子 1（AIF1）呈节律性表达。这些与 24 小时节律基因表达变异相关的位点被定义为 rhyQTLs，与之相关的基因则为 rhyGenes。此外，研究还发现 rhyQTLs 与生物钟类型相关，并且存在性别特异性 。
- rhyGenes 的特性：不同组织中 rhyGenes 和 rhyVariants 数量各异。常见的 rhyGenes 与昼夜节律功能相关，而组织特异性 rhyGenes 则与所在组织的独特功能紧密相连，如肝脏特异性 rhyGenes 富集于胆汁酸和胆固醇代谢途径，心脏特异性 rhyGenes 与氧化磷酸化和三羧酸（TCA）循环途径相关。通过相位分析发现，大脑组织中 rhyGenes 的峰值表达时间集中在早上 5 点或下午 5 点左右，而外周组织则有 2 - 6 小时的延迟 。
- rhyQTLs 与其他 QTLs 的差异：rhyQTLs 在很大程度上不同于表达数量性状位点（eQTLs），只有少部分 rhyQTLs 同时也是 eQTLs。rhyQTLs 在增强子区域的富集程度更高，这表明它可能通过影响增强子活性来调节靶基因。对转录因子结合基序的分析发现，核心时钟基因以及一些非典型调节因子的结合基序在 rhyQTLs 中高度富集 。
- rhyQTLs 对人类性状和疾病的贡献：研究人员通过全基因组关联研究（GWAS）发现，rhyQTLs 与多种人类性状和疾病相关，尤其是肝脏功能相关的性状，如脂质 / 脂蛋白标志物和肝酶水平。在某些脂质相关性状中，rhyQTLs 对遗传力的贡献与 eQTLs 相当。此外，在肥胖相关的研究中，rhyQTLs 在多个代谢组织中与肥胖相关性状存在关联 。
研究结论和讨论部分指出，研究人员成功绘制出 rhyQTLs 图谱，揭示了其在调节基因节律性表达中的重要作用。rhyQTLs 不仅为解释 GWAS 信号提供了新角度，也为理解人类生理节律提供了更多遗传变异方面的思考，更为基于患者遗传背景优化计时治疗提供了理论依据。不过，该研究也存在一定局限性，如缺乏 rhyQTLs 的效应大小估计，这限制了对因果 SNP 的识别。未来需要进一步发展统计方法来完善这方面的不足。总体而言，这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为生命科学和医学领域对生物节律与遗传变异关系的研究提供了重要参考，有望推动相关领域的进一步发展。
