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骨质疏松等骨骼疾病严重影响健康，为探究成骨细胞（OBs）功能及骨形成机制，研究人员针对 Polycomb 抑制复合物（PRCs）展开研究。他们发现 PRC1.1 在衰老骨骼中过度激活，抑制其活性可增强骨重塑。这为治疗骨骼疾病提供了新策略。
在人体的微观世界里，骨骼并非一成不变，而是处于持续的 “更新换代” 中，这一过程被称为骨重塑。骨重塑依赖于破骨细胞（OCs）对矿化骨的吸收，以及成骨细胞（OBs）随后对骨基质的形成和矿化，其对于维持骨骼完整性和矿物质平衡至关重要。然而，随着年龄增长，或是受到疾病影响，骨重塑会失衡，进而引发骨骼问题，像骨质疏松症，就极大地增加了骨折风险，严重影响人们的生活质量。
目前，虽然有多种治疗策略旨在调节骨形成，但效果却受到诸多因素制约。比如，一些基于细胞外因素的治疗方法，像给予 Wnt 配体、维生素 D、甲状旁腺激素（PTH）或骨形态发生蛋白（BMPs）等，其疗效依赖于染色质环境的响应性，而目前对于染色质调节因子如何影响骨形成的了解还十分有限。因此，深入探究骨形成的分子机制，寻找更有效的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的问题。
为了攻克这些难题，天津医科大学等机构的研究人员开展了一系列研究，并将成果发表在《Nature Communications》上。研究人员聚焦于 Polycomb 抑制复合物（PRCs），这是一类在细胞中起着关键作用的表观遗传调节因子，它能通过限制转录反应来维持细胞特性，但此前其在成骨细胞功能和骨形成中的作用尚不明确。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：基因编辑技术构建特定基因敲除小鼠模型；RNA 测序（RNA - Seq）和染色质免疫沉淀测序（CUT&Tag）分析基因表达和染色质修饰变化；体外细胞实验检测化合物对细胞功能的影响；体内动物实验评估药物对骨形成和修复的作用。
下面来看具体的研究结果：
- PRC1.1 功能增强与衰老过程中的骨化缺陷相关：研究人员对比了老年（18 个月大）和年轻（3 个月大）小鼠的股骨，发现老年小鼠骨化受损，骨量减少。进一步研究发现，老年成骨细胞中 PRC1.1 复合物显著激活，H2AK119ub1 水平升高，这表明 PRC1.1 激活可能抑制了骨化过程。
- KDM2B 失活促进骨形成：研究人员构建了成骨细胞特异性 Kdm2b 基因敲除小鼠模型（CKO 小鼠），结果显示，CKO 小鼠的骨量显著增加，骨形成率提高，骨强度增强。这表明 KDM2B 在骨量的负调节中发挥作用。
- KDM2B 失活增强成骨细胞功能以预防骨丢失和促进骨修复：研究发现，KDM2B 失活的成骨细胞能有效抵抗衰老或激素缺乏引起的骨丢失，并且在急性创伤后，CKO 小鼠的骨修复能力明显增强，新骨形成增加。
- KDM2B 失活通过 Wnt/β - catenin 信号通路增强成骨细胞功能：通过高通量测序分析，研究人员发现 KDM2B 缺失会激活 Wnt 信号通路，使 β - catenin 蛋白水平增加并向细胞核转移，与 Runx2 和 Sp7 等成骨相关基因启动子区域的结合增强。使用 Wnt 信号通路抑制剂 LGK974 处理 CKO 小鼠后，骨量增加的表型被抑制，证实了 Wnt 信号通路在 KDM2B 失活增强成骨细胞功能中的关键作用。
- H2AK119ub1 减少与 KDM2B 失活的成骨细胞中 Wnt/β - catenin 靶基因去抑制相关：研究人员通过 H2AK119ub1 CUT&Tag 分析发现，CKO 小鼠成骨细胞中 H2AK119ub1 在 763 个基因启动子区域的水平显著降低，这些基因与 Wnt 信号通路相关，且在 CKO 小鼠中表达上调，表明 PRC1.1 介导的 H2AK119ub1 参与了成骨细胞中 Wnt/β - catenin 靶基因的抑制。
- iBP 通过阻断 PCGF1 和 BCOR 之间的相互作用来拆解 PRC1.1：为了寻找靶向 PRC1.1 的药物，研究人员进行了高通量虚拟筛选，发现化合物 iBP 能特异性抑制 PCGF1 和 BCOR 的相互作用，有效降低 PRC1.1 活性。在细胞实验和体内动物实验中，iBP 表现出良好的稳定性和安全性，且能显著促进骨形成。
- iBP 治疗增强成骨细胞功能并逆转去卵巢（OVX）模型中的骨丢失：对 iBP 处理的老年成骨细胞进行 RNA - Seq 分析，发现其能显著上调与骨形成和 Wnt/β - catenin 信号通路相关的基因。在 OVX 小鼠模型中，iBP 治疗有效逆转了骨丢失，增加了骨量，激活了 Wnt 信号通路。
- iBP 治疗加速骨愈合：研究人员制备了 iBP 负载的水凝胶，用于局部药物递送。在骨创伤模型中，iBP 治疗促进了新骨形成，加速了骨愈合。
研究结论和讨论部分指出，该研究提供了遗传学证据，表明成骨细胞中 KDM2B 失活可通过损害 PRC1.1 活性，解除对 Wnt/β - catenin 靶基因的抑制，从而增强骨稳态。基于此，研究人员开发了特异性 PRC1.1 抑制剂 iBP，其在骨质疏松和急性创伤小鼠模型中均显示出增强成骨功能的作用。这一研究成果为治疗骨骼疾病提供了新的策略和潜在药物靶点，具有重要的临床意义。不过，研究也存在一些局限性，比如导致衰老过程中 PRC1.1 活性增加的因素尚不明确，PRC1.1 影响成骨细胞分化和破骨细胞活性的详细机制还有待进一步研究，未来还需要评估 PRC1.1 在人类骨疾病中的表达模式和相关表观基因组谱，以确定其临床适用性。尽管如此，这项研究依然为骨疾病治疗领域开辟了新的方向，有望为广大患者带来新的希望。
