Delftia tsuruhatensis TC1细菌通过破坏白蛉肠道菌群抑制利什曼原虫传播的机制研究

研究人员针对利什曼病（Leishmaniasis）缺乏有效媒介防控策略的问题，发现Delftia tsuruhatensis TC1细菌可通过定植白蛉（Phlebotomus duboscqi）中肠并诱导肠道菌群失调（dysbiosis），显著抑制利什曼原虫（L. major）发育，降低其传播能力。该研究为基于媒介昆虫共生菌的疾病控制提供了新思路，成果发表于《Nature Communications》。

　　

论文解读

利什曼病是由利什曼原虫（Leishmania）通过白蛉叮咬传播的寄生虫病，全球每年约100万新发病例。目前防控主要依赖杀虫剂，但耐药性及生态影响限制了其效果。更棘手的是，所有致病虫种均为动物源性（zoonotic），仅治疗人类病例无法阻断传播循环。因此，开发针对媒介白蛉的干预策略成为关键突破口。

美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）等机构的研究团队发现，一种最初在疟疾媒介按蚊中鉴定出的细菌Delftia tsuruhatensis TC1，能通过分泌β-咔啉生物碱（harmane）抑制疟原虫发育。受此启发，研究人员假设该菌可能同样干扰白蛉体内的利什曼原虫生命周期。通过系列实验，他们证实TC1可稳定定植白蛉中肠，显著降低原虫负荷（74-82%）和传播效率，并首次揭示其作用机制与肠道菌群重塑直接相关。这一突破性成果为双重防控疟疾和利什曼病提供了可能，论文发表于《Nature Communications》。

关键技术方法
研究采用西非主要媒介杜氏白蛉（P. duboscqi）实验室种群，通过人工膜饲喂法（artificial membrane feeding）建立感染模型。利用GFP标记细菌示踪定植动态，结合显微计数和宏基因组测序（metagenomics）分析肠道菌群变化。通过自然感染模型（小鼠耳部病变供血）和二次血餐实验模拟野外传播场景，最后基于R₀（基本繁殖数）数学模型预测流行病学影响。

研究结果

Delftia tsuruhatensis白蛉中肠定植及对利什曼原虫的影响
TC1通过糖餐进入白蛉中肠后可持续存活12天，血餐促进其扩增（图1）。感染L. major的TC1定植组，11天后原虫总数降低90%（p<0.0001），感染性前鞭毛体（metacyclic promastigotes）减少82%（图2c）。有趣的是，前肠直径显著缩小（p=0.0266），提示物理环境改变可能影响原虫发育（图2e）。

表型特异性与机制探索
该效应具有菌株特异性：大肠杆菌（E. coli）或白蛉固有菌（如Ornithinbacillus massiliensis）无类似作用（图3a-c），且热灭活TC1失效（图3d）。体外实验显示TC1分泌的低分子量组分（<10 kDa）可抑制原虫生长（图S2c），但体内直接投喂上清或harmane均无效，表明活菌定植是关键（图S2e-g）。宏基因组分析揭示TC1引发剧烈菌群重构：沙雷菌（Serratia ureilytica）相对丰度提升，而Porphyromonas等潜在促感染菌被抑制（图3f）。β多样性分析显示TC1组与对照组显著分离（p<0.05）（图3g）。

不同感染场景下的普适性
TC1在感染前（预防性）、感染后5天（治疗性）甚至二次血餐后投喂，均能显著降低原虫负荷（p<0.0001）（图4）。自然感染模型中，TC1组感染率降低1.6倍（RR=0.6491），且感染蛉死亡率显著升高（p=0.0383）（图5d），双重效应进一步减少传播源。

传播阻断与流行病学意义
TC1定植蛉吸血成功率更高（p=0.0005），但叮咬小鼠的发病率和耳部原虫载量分别降低75%和90%（图6b-d）。数学模型预测：仅考虑死亡率增加即可使R₀降至1以下（地方性流行中断阈值）；若结合传播力下降，R₀降幅达55-72%（图6e）。

结论与意义
该研究首次证实TC1可通过“肠道菌群干扰-原虫发育抑制-媒介死亡率升高”三联机制阻断利什曼病传播。其优势在于：①靶向性（仅影响感染蛉）；②与杀虫剂无交叉耐药；③潜在双重防控疟疾。未来需开发含引诱剂的糖饵（sugar bait）用于野外部署，并评估沙雷菌等共生菌潜在致病风险。这一策略为媒介控制提供了生态友好型新范式，尤其适用于疟疾与利什曼病共流行区（全球>50国）。