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为解决磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（SP）在疟疾化学预防中受 dhps 基因突变影响疗效不明的问题，研究人员分析多项试验数据开展相关研究。结果显示不同 dhps 基因型寄生虫对 SP 保护时长不同，该成果为疟疾防控决策提供了重要依据。
疟疾，作为一种严重威胁人类健康的传染病，在全球范围内尤其是非洲地区，每年都导致大量人口患病甚至死亡。其中，婴幼儿和儿童是疟疾的高风险人群，他们的免疫系统尚未发育完全，感染疟疾后极易发展为重症，严重影响健康成长。
磺胺多辛 - 乙胺嘧啶（SP）是世界卫生组织推荐用于非洲高负担地区儿童常年疟疾化学预防（PMC）的药物，旨在降低疟疾的发病率和死亡率。然而，随着时间的推移，疟原虫对 SP 的耐药性问题逐渐凸显。二氢蝶酸合酶（dhps）基因的突变（437G/540E/581G）与磺胺多辛耐药相关，这些突变在不同地区的分布存在差异，但其对 SP 预防疟疾的保护效果究竟有何影响，一直以来并不明确。这一不确定性使得各国在制定疟疾防控策略时面临困难，不知道在哪些地区可以继续有效使用 SP 进行化学预防，哪些地区需要考虑更换其他药物或方案。因此，深入研究 dhps 突变对 SP 保护效果的影响迫在眉睫。
为了解决这一关键问题，来自伦敦卫生与热带医学院、帝国理工学院等多个研究机构的研究人员（Andria Mousa、Gina Cuomo - Dannenburg 等）共同开展了一项研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为疟疾防控提供了重要的理论依据和实践指导。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：
首先，通过系统筛选全球抗疟药物耐药性网络（WWARN）临床试验出版物库，收集了在非洲进行的 7 项 SP 或 SP 与青蒿琥酯联合用药（SPAS）疗效试验数据，涉及 12 个研究地点的 1639 名参与者。这些数据涵盖了不同年龄段的疟疾患者，且均采用聚合酶链反应（PCR）方法区分新感染和复发感染，并收集了 dhps 基因突变的基因型数据。
其次，运用确定性多菌株模型，通过哈密顿蒙特卡罗（HMC）方法对再感染数据拟合威布尔生存曲线，以此量化 SP 对不同 dhps 基因型疟原虫的保护效果。在分析过程中，考虑了各研究地点的疟疾基础感染率和基因型频率，使研究结果更具准确性和可靠性。
研究结果如下：
- 研究特征：从 WWARN 临床研究库筛选出 7 项符合标准的研究，涉及非洲 5 个国家的 12 个研究点，研究对象包括不同年龄段的疟疾患者。研究中使用了多种抗疟药物治疗方案，且在各研究点均检测到不同的 dhps 寄生虫基因型（AKA、GKA、GEA、GEG）。
- 针对不同基因型的保护时长：研究发现，SP 对携带不同 dhps 基因型疟原虫的保护时长差异显著。对磺胺多辛敏感的 dhps AKA 基因型疟原虫，保护时长最长，可达 55.7 天（95% 可信区间：46.9 - 71.6）；dhps GKA 突变型将保护时长缩短至 33.9 天（95% 可信区间：16.8 - 56.8）；dhps GEA 突变型的保护时长进一步缩短至 10.7 天（95% 可信区间：8.9 - 21.9）；而对高度耐药的 dhps GEG 基因型，保护时长与 GEA 突变型相似，为 11.7 天（95% 可信区间：8.0 - 21.9） 。此外，SPAS 与 SP 对 dhps AKA 和 dhps GKA 突变型的保护时长相似，但对 dhps GEA 基因型，SPAS 的保护时长（16.5 天，95% 可信区间：11.2 - 37.4）显著长于 SP。同时，其他抗疟疗法如 SP 与阿莫地喹联合用药（SPAQ）对 dhps GEA 基因型的保护时长可达 42.5 天，显示出比 SP 更好的预防效果。
- 化学预防效果预测应用：基于研究结果，研究人员开发了一个 SP 保护效果预测工具。利用该工具，结合先前公布的 dhps 基因型频率估计数据，对撒哈拉以南非洲地区进行分析，发现 30 天的 SP 保护效果在不同地区有所差异，范围从 59.3% 到 91.5%，中位保护时长为 17.2 - 37.2 天。在中高传播地区，单次服用 SP 预计每 100 名 0 - 2 岁儿童可预防 4.7 例临床疟疾病例，0 - 5 岁年龄组也有类似的预防效果。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功量化了不同 dhps 基因突变组合对 SP 保护时长的影响，为制定有效的疟疾化学预防策略提供了关键依据。研究发现，SP 对磺胺多辛敏感的疟原虫及仅携带 A437G 突变的疟原虫仍有较好的保护效果，但对携带 GEA 或 GEG 基因型的疟原虫保护时长明显缩短。在疟疾流行且 SP 耐药相关突变高发的地区，应考虑战略使用替代方案，如 SPAQ，其在 dhps GEA 和 GEG 寄生虫占主导的地区展现出比 SP 更高的化学预防效果。然而，本研究也存在一定的局限性，如部分研究缺乏对照组，导致无法直接测量真实的传播率；部分研究的再感染当天基因型数据有限，且各研究使用的实验室方法存在差异，可能影响研究结果；此外，研究未探讨年龄、免疫力等潜在混杂因素，也无法评估对新出现基因型的保护效果。尽管如此，该研究建立的方法可应用于其他流行病学环境，通过量化相关标记物的影响评估其他治疗方案，为基于证据的疟疾化学预防分层提供了坚实基础。未来研究需要更多的分子监测数据，以更好地指导药物选择和疟疾防控策略的实施。
